Naučnici sa Instituta za imunologiju La Jola (LjI) razvili su šest linija humanizovanih miševa koji mogu poslužiti kao vredni modeli za proučavanje ljudskih slučajeva COVID-19.
Prema njihovoj novoj studiji u eBioMedicine, ovi modeli miševa su važni za istraživanje COVID-19 jer su njihove ćelije projektovane tako da uključuju dva važna ljudska molekula koja su uključena u SARS-CoV-2 infekciju ljudskih ćelija – a ovi humanizovani miševi su generisani na dve različite imunološke pozadine. Novi modeli mogu pomoći da se rasvetli kako se SARS-CoV-2 kreće kroz telo i zašto različiti ljudi doživljavaju potpuno različite simptome COVID-19.
„Sa ovim modelima miša možemo modelirati epidemiološki relevantnu infekciju SARS-CoV-2 i postavke vakcinacije, i možemo proučavati sva relevantna tkiva (ne samo krv) u različitim vremenskim tačkama nakon infekcije i/ili vakcinacije“, kaže profesorka LjI Sujan Shresta, dr., koji je zajedno vodio istraživanje sa glavnim direktorom LjI histopatologije Kenneth Kim, dipl. ACVP i pokojni dr Kurt Jarnagin iz Sinbal, Inc.
Ovi novi modeli miševa su već pomogli naučnicima da shvate jasniju sliku o tome kako SARS-CoV-2 utiče na ljude. Oni su takođe dostupni široj istraživačkoj zajednici COVID-19.
„Ovaj rad je deo misije LjI-a da doprinese spremnosti za pandemiju širom sveta“, kaže Šresta.
Shrestina laboratorija je poznata po proizvodnji modela miša za proučavanje imunoloških odgovora na zarazne bolesti kao što su virus denga i virus Zika. Godine 2021., njena laboratorija se udružila sa Sinbal, Inc., pretkliničkom biotehnološkom kompanijom sa sedištem u San Dijegu, Kalifornija, kako bi razvila višegenske, humanizovane modele miša za istraživanje COVID-19.
Shresta i Jarnagin su sarađivali na proizvodnji miševa koji eksprimiraju ili humani ACE2, ljudski TMPRSS2 ili oba molekula u genetskoj pozadini C57BL/6 i BALB/c miša. „Imunolozi su otkrili da ove dve genetske pozadine kod miševa izazivaju različite imune odgovore“, kaže Shresta.
Kako Shresta objašnjava, fleksibilnost uključivanja gena za jedan ili oba ova molekula u dve različite genetske pozadine miša daje naučnicima priliku da istraže dve ključne oblasti. Prvo, oni mogu da ispitaju kako svaki od ovih molekula doprinosi infekciji različitim varijantama SARS-CoV-2. Drugo, oni mogu proučavati kako genetska pozadina domaćina može uticati na napredovanje bolesti i imuni odgovor nakon infekcije različitim varijantama.
Istraživači su zatim detaljnije pogledali kako su ovi modeli reagovali na stvarnu infekciju SARS-CoV-2. LjI postdoktorski saradnik Shailendra Verma, dr., radila je u LjI-jevom objektu za visoku zaštitu (BSL-3) na uzimanju uzoraka tkiva iz različitih sojeva miševa izloženih SARS-CoV-2.
„Ovaj posao ne bi bio moguć da nismo imali objekat BSL-3 u LjI“, kaže Šresta, koja je blisko sarađivala sa LjI-jevim Odeljenjem za zdravlje i bezbednost životne sredine na sprovođenju nekoliko najsavremenijih studija u objektu.
Zatim je Kim, patolog sa sertifikatom odbora, pregledao uzorke tkiva i uporedio ih sa patološkim nalazima ljudi sa COVID-19.
Kimova analiza pokazala je znake infekcije SARS-CoV-2 u plućima, koja su takođe tkivo koje je najranjivije na infekciju SARS-CoV-2 kod ljudi. Kim je takođe mogla da vidi imune ćelije miša kako reaguju na infekciju na način koji odražava ljudski imuni odgovor.
Karakterizacijom ovih odgovora u novim modelima miševa, istraživači su uspostavili osnovu za razumevanje imunološke heterogenosti – ili širokog spektra imunoloških odgovora – bolesti izazvane SARS-CoV-2.
„Ne postoji savršen životinjski model, ali naš cilj je uvek da napravimo životinjski model koji rekapitulira ljudsku bolest i imuni odgovor što je više moguće“, kaže Šresta.
Novi modeli miševa mogu se pokazati korisnim za proučavanje odgovora na nove varijante SARS-CoV-2 i buduće koronaviruse sa potencijalom pandemije.
„Ne samo da su ovi modeli korisni za trenutne studije COVID-19, već ako bi trebalo da dođe do još jedne pandemije koronavirusa – sa virusom koji koristi isti ACE2 receptor i/ili TMPRSS2 molekul za ulazak virusa u ljudske ćelije – onda ove linije miša na dve različite genetske pozadine će biti spremne“, kaže Kim.
