Istraživanje koje je vodio Universite Paris Cite, CNRS, Francuska, istražilo je faktore koji utiču na varijabilnost u različitim imunološkim odgovorima na SARS-CoV-2.
U radu „Razmišljanje varijacija ljudske populacije u odgovorima jedne ćelije na SARS-CoV-2“, tim je koristio jednoćelijsko RNK sekvenciranje da analizira krvne ćelije iz različitih populacija, upoređujući odgovore na SARS-CoV-2 sa faktorima poput genetike, starosti, pola i komorbiditetia.
Studija je istraživala imune odgovore na SARS-CoV-2 i faktore koji bi mogli doprineti razlikama u odgovorima stanovništva. Sa 222 zdrava davalaca krvi iz različitih geografskih regiona i predaka, istraživači su izvršili jednoćelijsko sekvenciranje RNK na mononuklearnim ćelijama periferne krvi kako bi analizirali njihove transkripcione odgovore na izloženost SARS-CoV-2 i virusu gripa A.
Nalazi otkrivaju da SARS-CoV-2 indukuje slabiju, ali raznovrsniju aktivnost gena stimulisanu interferonom od virusa gripa A i da ima jedinstveni proinflamatorni potpis u mijeloidnim ćelijama.
Nalazi, objavljeni u časopisu Nature, takođe ilustruju da varijabilnost u populacionoj genetici, demografiji i životnoj sredini može da objasni zašto osetljivost na SARS-CoV-2 nije ujednačena.
Starije osobe su generalno pokazivale slabiji imuni odgovor, što je verovatno doprinelo povećanju osetljivosti i ozbiljnosti COVID-19.
Pojedinci sa osnovnim zdravstvenim stanjima pokazali su izmenjene imunološke odgovore, što je potencijalno dovelo do veće osetljivosti i lošijih ishoda.
Studija ističe kako se proporcije memorijskih ćelija u limfoidnim linijama razlikuju kod pojedinaca afričkog, evropskog i istočnoazijskog porekla, što potencijalno doprinosi razlikama u populaciji u stanjima ćelijske aktivacije.
Na primer, afrički donatori su predstavili veće proporcije CD16 + monocita i podskupova memorijskih limfocita, kao što su memorijske B ćelije i efektorske CD4 + T ćelije.
Prethodni virusni susreti, kao što je infekcija citomegalovirusom (CMV), primećeno je da dovode do nedozvoljenih razlika u imunološkim odgovorima među različitim populacijama.
Kao faktor životne sredine, izloženost virusu može biti lokalna ili regionalna pojava. Bez znanja o ovim izloženostima, razlike u imunološkom odgovoru mogu biti povezane sa poreklom. Autori upozoravaju da bi to moglo dovesti do precenjivanja efekata genetskog porekla na varijacije imunološkog odgovora.
Na primer, tim je otkrio da prethodna izloženost CMV-u čini do 73% razlika u proporcijama imunih ćelija između afričkih i evropskih donatora. Ove kompozicije ćelijskog tipa mogu uticati na transkripcione odgovore na SARS-CoV-2, ali su ekološkog porekla, a ne genetskog porekla.
Analiza je otkrila da genetika ima niz efekata odgovora na različite tipove ćelija i imune odgovore. Uobičajene genetske varijante mogu doprineti varijacijama u imunološkom odgovoru, ali ovi efekti su izraženiji u specifičnim genima koji pokazuju snažnu diferencijaciju populacije.
Primer je alel rs1142888-G, koji dovodi do veće ekspresije GBP7 kod Evropljana. Ova genetska razlika je verovatno nastala zbog pozitivne selekcije u Evropi pre hiljadama godina koja je mogla biti uzrokovana prošlim izlaganjem patogenima u životnoj sredini.
Specifične genetske varijante koje su povezane sa rizikom od COVID-19, u genima kao što su IRF1, IFNAR2 i DR1, sve utiču na signalizaciju interferona tipa I, što ukazuje na važnost efikasne interferonske signalizacije za povoljne kliničke ishode.
Prošlo mešanje i introgresija arhaičnih ljudskih gena doprineli su današnjim imunološkim odgovorima na SARS-CoV-2. Poznati neandertalski geni su zadržani i u evropskim i u istočnoazijskim populacijama koje su posebno povezane sa suzbijanjem virusnih pretnji.
Istraživači su takođe identifikovali ranije neprijavljene signale neandertalske introgresije koji utiču na fenotipove imuniteta. Na primer, varijanta gena koja smanjuje posttranslacionu modifikaciju odgovora na SARS-CoV-2 i IA pronađena je kod 38% Evropljana i 22% istočnoazijskih.
Druga introgresirana varijanta pronađena kod 43% Istočne Azije i manje od 3% Evropljana smanjuje regulaciju negativnog regulatora citosolne RNK-indukovanog IFN odgovora, omogućavajući više oslobađanja interferona za suzbijanje virusne infekcije.
Neandertalski haplotip koji dostiže 61% učestalosti kod istočnih Azijaca i 24% kod Evropljana, označen alelom rs9520848-C, povezan je sa višom bazalnom ekspresijom citokinskog gena TNFSF13B od strane podskupa T ćelija.
Neandertalska genetska varijanta koja sadrži alel rs2177336-T povećava ekspresiju MUC20 u respiratornim ćelijama stimulisanim SARS-CoV-2, posebno za CD4 + T ćelije. Ovo je povezano sa smanjenom osetljivošću na COVID-19 kod Evroazijaca.
Očuvana priroda ovih arhaičnih introgresija ilustruje duboku istoriju patogenih virusa koji testiraju ljudski imuni sistem tokom evolucije. Dok su nauka i tehnologija stvorile izrazito moderne strategije za borbu protiv virusnih infekcija, možda postoje tragovi za primenu te tehnologije u evolucionim i introgresivno očuvanim genima.
Jednoćelijski pristup korišćen u studiji obuhvatio je složenost imunoloških odgovora među pojedincima i populacijama, otkrivajući međusobnu igru između faktora životne sredine, genetskih i evolucionih faktora.
Važno je da studija raspliće korelacije između porekla i nedavnih uticaja životne sredine i ilustruje kako faktori životne sredine iz prošlosti utiču na nasleđenu genetiku.
Uz razjašnjenje ovih faktora, možemo videti kako imuni sistem reaguje na neposrednu novu pretnju i kako gradi i održava ove odgovore tokom evolucionih vremenskih skala.
