Skoro polovina svih novih lekova protiv raka koje je odobrila američka Uprava za hranu i lekove (FDA) u poslednjih četvrt veka dobila je to odobrenje na osnovu njihove sposobnosti da ciljaju genetske promene koje pokreću rast tumora.
Medicinski onkolozi koriste informacije o genetskim mutacijama pronađenim u tumorima kako bi uporedili pacijente sa specifičnim preciznim onkološkim terapijama – od kojih su mnoge postale deo standardnog lečenja. Mnogi precizniji onkološki tretmani se testiraju u kliničkim ispitivanjima.
Ali, nažalost, nisu svi pacijenti imali jednaku korist od ovog molekularnog povezivanja. Prema novoj studiji Memorijalnog centra za rak Sloun Ketering (MSK), pacijenti evropskog porekla imaju veću verovatnoću da se slažu sa najnovijim tretmanima nego pacijenti drugih predaka. Istraživanje je objavljeno 9. januara 2025. u JAMA Oncologi.
„Naši nalazi su veoma zabrinjavajući“, kaže MSK računarski biolog Kanika Arora, MS, glavni autor rada. „Naše istraživanje je otkrilo da posebno u poslednjih pet godina, kada je odobren najveći broj preciznih onkoloških terapija, pacijenti afričkog porekla imaju značajno manje koristi od ovih lekova u poređenju sa pacijentima evropskog porekla.
„Ovi nalazi naglašavaju trend koji bi mogao da pogorša postojeće razlike u ishodima raka koji utiču na crne Amerikance i druge manjinske populacije“, dodaje MSK molekularni genetičar Debijani Čakravarti, doktorka nauka, viši autor nove studije.
(Napomena: Termin „preci“ odnosi se na genetsko poreklo i biologiju osobe, za razliku od fizičkih karakteristika njihove rase ili kulturne identifikacije njihove etničke pripadnosti.)
Da bi otkrili promene DNK, ili biomarkere, koji predviđaju koliko će tumor reagovati na određeni lek, naučnicima su potrebni podaci o sekvenciranju DNK iz velikog broja uzoraka tumora pacijenata. Istorijski gledano, podaci iz mnogih akademskih medicinskih centara, uključujući MSK, su objedinjeni. Ovi napori uključuju dobro poznate projekte kao što su Atlas genoma raka (TCGA) i AACR projekat GENIE.
„Preko 80% uzoraka uključenih u ove objedinjene skupove podataka su od belih pacijenata koji su sami prijavili, pretežno evropskog porekla, jer su to pacijenti koji su istorijski najverovatnije, a često i najsposobniji, da učestvuju u kliničkim ispitivanjima“, dr. Čakravarti kaže.
„To znači da su otkrivanje biomarkera i kasniji napori da se razviju molekularno usklađeni lekovi zasnovani na podacima pacijenata koji su pretežno evropskog porekla.“
U ovoj studiji, MSK tim je odlučio da pita da li pacijenti svih genetskih predaka imaju istu verovatnoću da budu upareni sa preciznim onkološkim lekom koji je odobrila FDA na osnovu biomarkera pronađenih u njihovim tumorima.
„Našli smo da je odgovor ‘ne'“, kaže dr Čakravarti.
Naučnici saznaju da je poreklo čoveka povezano sa varijacijama u njihovim genima, uključujući gene koji pokreću nastanak i rast raka. Štaviše, neki tipovi raka su češći kod ljudi određenog porekla.
Da bi se dublje sagledale veze između porekla i preciznih onkoloških tretmana dostupnih pacijentima, studija je pregledala podatke od 59.433 pacijenata kojima su tumori analizirani pomoću MSK-IMPACT-a između januara 2014. i decembra 2022. MSK-IMPACT traži rak – izazivaju mutacije u 505 gena povezanih sa rakom. Imena pacijenata i drugi identifikacioni podaci uklonjeni su radi zaštite poverljivosti.
DNK svakog pacijenta je analizirana da bi se ustanovilo „genetski pretpostavljeno poreklo“. Istraživači su tražili male genetske varijacije koje se nazivaju polimorfizmi pojedinačnih nukleotida (SNP-ovi, izgovaraju se kao „snips”), koji se prenose od roditelja i variraju u različitim populacijama. Na osnovu ovih varijacija, izračunat je udeo genetske pozadine iz različitih grupa predaka, a pacijenti su raspoređeni u grupu koja je činila najmanje 80% njihovog genetskog sastava.
Istraživači su utvrdili da je oko tri četvrtine pacijenata koji su prošli MSK-IMPACT testiranje evropskog porekla, u poređenju sa manjim procentima onih koji su imali istočnoazijsko, južnoazijsko i afričko poreklo.
Studija je isključila pacijente mešovitog porekla – oko 11% uzoraka – od kojih su mnogi sami sebe prijavili kao Hispano/Latinoamerikanci ili Crnci/Afroamerikanci. To je zato što ovi pojedinci često imaju mešavinu evropskog, autohtonog i/ili afričkog porekla, a nijedno jedno poreklo nije dominantno.
Studija je ispitala kolika je verovatnoća da će pacijenti biti upareni sa preciznim onkološkim lekovima koje je odobrila FDA tokom perioda od 25 godina (1998–2023), tokom kojeg je sve veći broj lekova dobio odobrenja FDA zasnovane na biomarkerima. Tim je koristio OncoKB, bazu podataka koju je razvila MSK, koju je priznala FDA, koja sadrži stotine biomarkera za različite tipove raka, kao i informacije o preciznim onkološkim lekovima koji odgovaraju svakom od ovih biomarkera u različitim tipovima raka.
Istraživači su otkrili da je između 2012. i 2023. godine, kada je najveći broj lekova dobio odobrenje FDA, verovatnoća da se uporedi sa lekom koji je odobrila FDA povećala u različitim stepenima. Ovo je bilo tačno čak i nakon što se u obzir uzmu razlike u tipu raka, starosti i polu.
U tom vremenskom periodu, šanse za dobijanje personalizovanog leka su se povećale otprilike:
„U ranim godinama precizne onkološke terapije, nije bilo značajnih razlika među grupama predaka“, kaže Arora. „Ali kako je više lekova dobilo odobrenje, razlike su postale sve veće.“
Postoji nekoliko primera specifičnih vrsta lekova koji mogu pomoći u objašnjavanju ovih razlika.
Kada su lekovi koji ciljaju EGFR mutacije kod raka pluća postali široko dostupni, jer su pacijenti poreklom iz istočne i južne Azije češće ispunjavali uslove za odgovarajuće precizne onkološke lekove, jer je veća verovatnoća da će imati te mutacije.
Pacijenti evropskog porekla češće primaju lek za inhibitore imunološke kontrolne tačke pembrolizumab (Keitruda). To je zato što je veća verovatnoća da ovi pacijenti od pacijenata drugih predaka nose molekularni potpis koji se naziva visoko opterećenje tumorskim mutacijama (TMB-H) u solidnim tumorima.
Nedavno je odobreno nekoliko lekova za lečenje pacijenata sa karcinomom pluća i kolorektalnog karcinoma sa određenom mutacijom tumora zvanom KRAS-G12C. Ali pacijenti afričkog porekla sa kolorektalnim karcinomom verovatnije će imati različite KRAS mutacije, protiv kojih su trenutni lekovi odobreni od strane FDA mnogo manje efikasni, ako uopšte i imaju.
Razumevanje ovih vrsta genetskih razlika je jedno rešenje za zatvaranje jaza u ishodima raka među ljudima različitih predaka.
„Znamo da postoji mnogo razloga za razlike u raku, uključujući razlike u socioekonomskom statusu i povezane razlike u pristupu nezi“, kaže dr Čakravarti.
„Jedan od načina na koji možemo da počnemo da se bavimo ovim pitanjima jeste da razumemo i olakšamo pristup kliničkim ispitivanjima za pacijente nižeg socioekonomskog statusa. Takođe moramo da učimo od pacijenata iz različitih i nedovoljno zastupljenih sredina, baš kao što smo istorijski učili od pacijenata evropskog porekla , da vodi razvoj novijih ciljanih lekova.“
MSK ulaže nekoliko napora da poveća raznovrsnost kliničkih ispitivanja, uključujući partnerstva sa NIC Health + Hospitals, koja dopiru do grupa ljudi za koje je ranije bilo manje verovatno da će učestvovati u kliničkim ispitivanjima.
