Istraživači sa Nano Life Science Institute (VPI-NanoLSI), Univerziteta Kanazava, otkrili su kako protein nazvan lamin A pomaže u popravljanju zaštitne barijere oko DNK ćelije. Nalazi otkrivaju jedinstvenu ulogu lamina A i njegov potencijal za lečenje Hačinson-Gilfordovog sindroma progerije, retkog poremećaja koji izaziva prevremeno starenje.
Nuklearni omotač (NE) je vitalna barijera koja štiti genetski materijal ćelije. Podržava je nuklearna lamina (NL), vlaknasta proteinska mreža sastavljena od lamina, uključujući lamin A (LA) i lamin C (LC). Mehanički stres ili genetske abnormalnosti mogu izazvati rupture u NE, izlažući genetski materijal oštećenju. Dok se lamin C brzo akumulira na mestima rupture NE kako bi se olakšala popravka, lamin A pokazuje sporiju i slabiju lokalizaciju.
Ovaj sporiji odgovor predstavlja značajne izazove, posebno kod bolesti poput Hučinson-Gilfordovog progerijskog sindroma (HGPS). U HGPS, mutacija u LMNA genu proizvodi progerin, defektnu varijantu lamina A koja ostaje trajno povezana sa NE i remeti mehanizme popravke (slika 1). Pošto smanjena pokretljivost progerina smanjuje rezervni fond koji je dostupan za popravku, oštećenje ćelije bi se moglo dodatno pogoršati, što bi doprinelo ubrzanim simptomima starenja kod pacijenata.
Međunarodni tim istraživača predvođen Takešijem Šimijem sa NanoLSI Univerziteta Kanazava, imao je za cilj da reši kritično pitanje: zašto se lamin A sporije lokalizuje na mesta rupture NE u poređenju sa laminom C, i kako ova razlika utiče na nuklearnu stabilnost u normalnom i bolesna stanja? Konkretno, nastojali su da shvate kako jedinstveni repni region lamina A i post-translacione modifikacije, kao što je farnezilacija, utiču na njegovu lokalizaciju i funkcionalnost.
Istraživači su identifikovali specifične sekvence u repnom regionu lamina A, nazvane „Lamin A-karakteristične sekvence“ (LACS1 i LACS2) koje inhibiraju njegovu brzu lokalizaciju na mestima rupture (slika 2).
Defektna struktura progerina dovodi do njegovog trajnog zadržavanja na NE, smanjujući nukleoplazmatski skup lamina A koji je potreban za efikasnu popravku NE. Ovaj odloženi odgovor doprinosi nuklearnoj nestabilnosti i ćelijskom starenju.
Inhibitor farneziltransferaze (FTI), lonafarnib (Zokinvi) poboljšava mobilnost progerina i lamina A i povećava njegovu nukleoplazmatsku dostupnost, značajno poboljšavajući popravku NE i kod zdravih i kod HGPS modela (slika 3). Ovaj lek je odobren u Sjedinjenim Državama, Evropi i Japanu za lečenje pacijenata sa HGPS.
„Ova studija premošćuje kritičnu prazninu u našem razumevanju uloge Lamina A u nuklearnoj popravci. Ona pruža praktične uvide u razvoj terapija koje ciljaju na uslove u kojima je nuklearna nestabilnost zaštitni znak, kao što je HGPS“, kažu autori.
