Nedavna studija je otkrila zamršene načine na koje retka genetska mutacija utiče na komunikaciju moždanih ćelija, pružajući kritičan uvid u uzroke teškog neurološkog poremećaja poznatog kao razvojna i epileptička encefalopatija (DEE). Nalazi otkrivaju da ova specifična mutacija u regulatornoj podjedinici kanala kalcijuma remeti i rukovanje kalcijumom i strukturne veze moždanih ćelija, proširujući naše razumevanje o tome kako mogu nastati određena neurološka stanja.
Rad je sada objavljen u Journal of Neurochemistri, a sproveo ga je tim na Univerzitetu zdravstvenih nauka Karl Landsteiner (KL Krems).
Jonski kanali su kritični za provodljivost signala u nervnom sistemu i zahtevaju preciznu regulaciju njihove funkcije. Proteini α 2 δ-familije igraju ključnu ulogu u ovoj regulaciji. Delujući kao regulatorne podjedinice kalcijumskih kanala sa voltažom, odavno su prepoznati po svojoj ulozi u modulaciji struja kalcijuma – ključnom mehanizmu koji omogućava neuronima da prenose i obrađuju električne signale.
Nedavni rad je takođe pokazao da je α 2 δ-2 protein neophodan za organizovanje složenih strukturnih veza, ili sinapsi, između neurona. Sada su istraživači u KL Krems fokusirani na specifičnu mutaciju gena CACNA2D2, koji kodira α 2 δ-2.
Ispitujući specifične efekte mutacije p.R593P pronađene kod dvoje braće i sestara sa DEE, istraživači su uspeli da prate detaljnu sliku dvostrukog uticaja mutacije na rukovanje kalcijumom i strukturne aspekte funkcije neurona.
„Naši nalazi otkrivaju kako ova mutacija narušava delikatnu interakciju između kalcijumskih kanala i sinaptičke organizacije, koji su oboje neophodni za normalno funkcionisanje mozga“, kaže prof. dr Gerald Obermair, koji je na čelu Odseka za fiziologiju na Odeljenju za farmakologiju, fiziologiju i mikrobiologiju u KL Krems i glavni je istraživač studije.
„Ovi poremećaji pružaju suštinski trag za razumevanje ne samo DEE, već i potencijalno šireg spektra neurorazvojnih i neuropsihijatrijskih poremećaja povezanih sa α 2 δ proteinima.“
Istraživači su koristili homolognu verziju ljudske p.R593P mutacije, p.R596P, da bi proučavali njene efekte na neurone hipokampusa miša, koji su kritični za učenje i pamćenje. Otkrili su da mutacija drastično smanjuje ekspresiju površine α 2 δ-2 i sinaptičku lokalizaciju, što zauzvrat remeti višestruke aspekte neuronske povezanosti.
Ove promene dovode do abnormalne distribucije sinaptičkih kalcijumovih kanala i sinaptičkih signalnih molekula, što dovodi do poremećene komunikacije kroz sinapse.
Studija je istakla tri specifične promene u sinaptičkoj funkciji uzrokovane mutacijom. Prvo, ometa trans-sinaptičku regrutaciju postsinaptičkih GABAA receptora, koji su vitalni za inhibitornu signalizaciju u mozgu. Bez efikasne inhibitorne signalizacije, neuroni postaju preaktivni, što je obeležje stanja napada kao što je DEE.
Drugo, mutacija utiče na grupisanje sinapsina, proteina suštinskog za presinaptičku strukturu u ekscitatornim, glutamatergijskim sinapsama. Na kraju, istraživači su primetili smanjenje amplitude minijaturnih postsinaptičkih struja, što odražava smanjenu sinaptičku snagu i povezanost.
„Ovi nalazi su značajni jer pokazuju kako jedna mutacija gena može da se širi prema van, utičući na više aspekata povezanosti moždanih ćelija i potencijalno dovodeći do široko rasprostranjenih promena u funkciji mozga“, objašnjava mr Sabrin Hadad, prvi autor publikacije studije. i dr. student u timu prof. Obermaira na KL Krems.
„Poremećaj ovih složenih signalnih puteva i sinaptičkih struktura pruža potencijalno objašnjenje za poreklo teških neuroloških simptoma kod pacijenata sa DEE.“
Otkriće ovih višeslojnih uticaja i na funkcije vezane za kanal i na sinaptičke funkcije naglašava potrebu za istraživanjem „sinaptopatija“, stanja koja proističu iz poremećaja u fizičkim i funkcionalnim vezama između neurona.
Identifikovanjem ovih detaljnih molekularnih mehanizama, ova studija proširuje naše razumevanje povezanosti i razvoja mozga. Na kraju, to bi moglo otvoriti puteve za tretmane i, shodno tome, poboljšati sinaptičku povezanost i funkciju mozga.
