Jedna trećina HER2-pozitivnih (HER2+) tumora eksprimira protein P95HER2, koji se povezuje sa agresivnim oblikom raka dojke sa lošijom prognozom. Istraživači Grupe faktora rasta Instituta za onkologiju Val d’Hebron (VHIO), u saradnji sa istraživačima Programa za istraživanje raka Instituta za istraživanje raka bolnice del Mar (HMRI), Barselona, razvili su novi himerični antigen receptor (CAR) T- ćelijska terapija koja može proizvesti snažan antitumorski odgovor protiv ćelija koje eksprimiraju p95HER2.
Ovaj novi pristup sastoji se od T ćelija dizajniranih da eksprimiraju CAR protiv p95HER2 i luče TECH2Me bispecifično antitelo koje specifično prepoznaje tumorske ćelije. Pored toga, ovo bispecifično antitelo aktivira imune ćelije unutar tumorskog mikrookruženja (TME). Ova nova terapijska strategija je procenjena na modelima solidnih tumora koji eksprimiraju HER2+ P95HER2 izvedeni od pacijenata.
Pretklinički nalazi iz ove studije, objavljeni danas u Nature Communications, pokazuju sigurnost, kao i potpune i trajne antitumorske odgovore u podskupini HER2+ tumora. Na osnovu ovih obećavajućih rezultata, prvo kliničko ispitivanje faze 1 na ljudima je trenutno u procesu odobravanja za procenu ove nove terapije kod pacijenata sa tumorima sa prekomernom ekspresijom HER2.
Terapija CAR T-ćelijama je vrsta adaptivnog transfera ćelija koja uključuje genetsku modifikaciju T-ćelijskih limfocita pacijenta da postanu CAR T-ćelije. Uzgajane i umnožene u laboratoriji, ove ćelije se zatim ponovo unose u krvotok pacijenta da bi prepoznale i napale specifične ćelije raka.
„Ova vrsta napredne ćelijske terapije pokazala je značajnu efikasnost kod različitih hematoloških karcinoma. Uprkos svojim uspesima, CAR T-ćelijska terapija se suočava sa izazovima kao tretman solidnih tumora“, rekao je Joakuin Arribas.
U normalnim količinama, HER2 igra ključnu ulogu u proliferaciji epitelnih ćelija, preživljavanju i diferencijaciji. Prekomerna ekspresija HER2 je povezana sa agresivnim rastom tumora, lošijom prognozom i smanjenim odgovorom na neke konvencionalne terapije, što ga čini veoma osetljivom metom za lečenje raka.
HER2 je prekomerno eksprimiran i gen je pojačan u procenjenih 4% tumora i u oko 15% karcinoma dojke, od kojih jedna trećina takođe ekspresuje p95HER2 – izmenjeni oblik HER2 receptora – koji je u korelaciji sa agresivnijom bolešću.
„HER2 je verovatno najciljaniji receptor u razvoju terapija raka, posebno kod raka dojke ili želuca. Iako je razvijeno nekoliko različitih terapija za lečenje HER2-pozitivnih tumora, značajan broj ljudi sa ovim karcinomom i do jedne trećine pacijenata sa uznapredovalom stadijumom HER2-pozitivnog karcinoma dojke, ne reaguju na ove tretmane“, primetio je Arribas.
Kao deo programa Fundacion BBVA CAIMI, istraživanje koje vodi VHIO grupa faktora rasta fokusira se na unapređenje novih terapija dizajniranih da oslobode i pojačaju imuni sistem protiv tumora izazvanih HER2.
Tokom poslednjih godina, Arribas i njegov tim su generisali antitelo protiv p95HER2. Koristeći specifična antitela, istraživači su pokazali da je ovaj protein, za razliku od HER2, verodostojni tumor specifičan antigen i da se ne eksprimira u normalnim tkivima. Takođe su razvili drugu generaciju CAR T-ćelijske terapije, obe usmerene na p95HER2.
Da bi povećali efikasnost ovih CAR T ćelija, oni su takođe konstruisali ove CART ćelije da luče bispecifična antitela protiv prekomerno izraženog HER2. Iako su oba pristupa pokazala efikasnost i sigurnost u ćelijskim linijama HER2+ raka dojke, nisu uspeli da postignu trajne odgovore na životinjskim modelima.
„Razvoj ćelijskih terapija kao što je CAR-T kod solidnih tumora zahteva nove strategije koje dodatno poboljšavaju imuni odgovor pacijenata protiv raka. Odlučili smo da generišemo najsavremeniji CAR-T, napunjen dodatnim terapeutskim komponentama koje bi mogle efikasno, trajno i bezbedno poboljšavaju imune odgovore protiv tumora“, rekla je Macarena Roman, postdoktorski istraživač grupe faktora rasta VHIO i prvi autor ove studije.
Istraživači su napunili CAR-T sa p95HER2 receptorom i CAR-T aktivatorom i procenili da li ovaj CAR-T može da luči TECH2Me malo bispecifično BiTE antitelo sa afinitetom oslabljenim prekomernom ekspresijom HER2 kako bi se izbegla toksičnost u zdravim ćelijama sa normalnim nivoima HER2. i, u isto vreme, aktiviraju sve tipove T ćelija, uključujući CAR T-ćelije i druge imune ćelije prisutne u TME.
„Koristeći in vitro i in vivo modele, primetili smo da je ovaj novi CAR-T postigao bezbedne, potpune i trajne odgovore. Koristeći modele ksenotransplantata dobijene od pacijenata za rak dojke koji eksprimuje HER2+ P95HER2, otkrili smo da kod većine miševa tumori značajne veličine smanjili dok nisu potpuno nestali, ovi miševi su živeli mesecima bez uočenog uticaja na njihov kvalitet života“, dodao je Roman.
„Videli smo veoma obećavajuće odgovore, ali ovi pretklinički nalazi će naravno morati da budu potvrđeni u kliničkom ispitivanju faze 1 da bi se prvo potvrdila bezbednost ovog pristupa, uz dalja istraživanja koja su potrebna da bi se potvrdili podaci o efikasnosti. VHIO je već obezbedio finansiranje i podneo prijavu za pokretanje kliničke studije za procenu bezbednosti ove CAR-T terapije sledeće generacije kod pacijenata“, zaključio je Arribas.
Nakon uspešnog završetka procesa prijave, predviđeno je da ovo suđenje počne sledeće godine. Ova studija je osmišljena da obuhvati petnaest pacijenata sa tumorima izazvanim HER2 koji su iscrpeli sve dostupne terapijske opcije. Dalje evaluacije i razvoj ovog terapijskog pristupa mogu predstavljati obećavajuću strategiju za poboljšanje ishoda u podskupini pacijenata sa HER2+ tumorima.
Sveobuhvatni cilj ovog projekta je da se razvije nova neinvazivna strategija snimanja za procenu aktivacije i dinamike imunih ćelija u onkologiji i inflamatornim bolestima, na životinjskim modelima i kod pacijenata.
