Istraživanje Rutgers Healtha otkrilo je zašto relativno novi antibiotik za tuberkulozu (TB) deluje protiv sojeva otpornih na više lekova, potencijalno inspirišući poboljšane tretmane i strategije razvoja lekova.
Studija naučnika sa Medicinske škole Rutgers u Nju Džersiju i drugih institucija otkrila je da nedostaci kritičnog enzima čine bakterije tuberkuloze koje se odupiru starim antibioticima ranjivijim na novi antibiotik bedakvilin. Nalazi su objavljeni u časopisu Nature Communications.
„Razumevanje kako lek funkcioniše može nam pomoći da dizajniramo nove molekule koji bolje funkcionišu i sprečavaju bakterije da postanu otporne“, rekao je Džejson Jang, docent na medicinskoj školi i viši autor studije.
Tuberkuloza se i dalje svrstava među najsmrtonosnije zarazne bolesti na svetu, ubijajući više od 1,5 miliona ljudi godišnje. TB rezistentna na više lekova, definisana kao bolest koja je otporna na najmanje dva leka prve linije, predstavlja rastuću pretnju za globalne napore u kontroli tuberkuloze.
Odobren 2012. od strane američke Uprave za hranu i lekove (FDA), bedakvilin je bio prvi novi lek protiv tuberkuloze u više od 40 godina. Dobro funkcioniše protiv sojeva tuberkuloze otpornih na više lekova, ali mehanizmi koji stoje iza njegove efikasnosti nisu u potpunosti shvaćeni.
Nalazi bi mogli da pomognu da se podstakne lečenje tuberkuloze i razvoj lekova. Razumevanje ovih ranjivosti moglo bi da inspiriše strategije za povećanje efikasnosti bedakvilina, potencijalno omogućavajući niže doze ili kraće vreme lečenja. Takođe bi mogao da vodi razvoj novih lekova ili kombinacija lekova.
„Možemo sprečiti rezistenciju tako što ćemo razviti druge lekove koji čine da bedakvilin deluje bolje“, rekao je Jang. Na primer, čini se da kombinovanje bedakvilina sa drugim antibiotikom zvanim izoniazid sprečava razvoj rezistencije na bilo koji lek, rekao je on.
Iako je tuberkuloza prvenstveno problem u zemljama u razvoju, ona ostaje zabrinutost na globalnom nivou. Ipak, epidemije se i dalje dešavaju u Sjedinjenim Državama. U Njujorku je prošle godine bilo, na primer, oko 500 slučajeva.
„Tuberkuloza je sama po sebi smešno važan problem u ovom trenutku, kao i otpornost na antibiotike“, rekao je Jang. „Upravo je postojao novi izveštaj u Lancet-u koji predviđa da ako otpornost na antibiotike postane gora, onda ne možemo da lečimo infekcije, a ako ne možemo da lečimo infekcije, veliki deo moderne medicine umire. Ne možete čak ni da uradite operaciju jer hirurške infekcije bi ubio pacijente.“
Istraživači su ispitivali i kliničke izolate i laboratorijske sojeve Micobacterium tuberculosis, bakterije koja izaziva tuberkulozu. Istraživači su koristili pristup sistemske biologije, kombinujući genetske studije, sekvenciranje RNK i metaboličko modeliranje.
Otkrili su da nedostaci enzima zvanog katalaza-peroksidaza, kodiranog genom katG, čine tuberkulozu otpornu na lekove podložnijom bedakvilinu. Mutacije u katG su najčešći uzrok rezistencije na izoniazid, lek za tuberkulozu prve linije.
Ovaj nedostatak katalaze dovodi do nekoliko promena koje bakterije čine ranjivijim na noviji lek. Povećava akumulaciju reaktivnih vrsta kiseonika i podložnost oštećenju DNK dok menja transkripcione programe koji regulišu biologiju bakterije i potiskuju nekoliko puteva biosinteze.
„Otkrili smo neke ranije neprijavljene mehanizme“, rekao je Jang. „Pokazujemo da su to različite vrste ranjivosti u biologiji tuberkuloze ili fiziologiji tuberkuloze koje se javljaju posebno kod TB rezistentne na lekove.
Istraživanje takođe naglašava potencijalne puteve za prenamenu postojećih lekova. Istraživači su otkrili da su trimetoprim i sulfametoksazol, antibiotici koji se koriste za lečenje drugih bolesti, takođe efikasni protiv sojeva tuberkuloze otpornih na lekove sa nedostatkom katalaze.
Novi list je bio jedan od srodnog para koji se pojavio u Nature Communications od strane istog tima. Drugi rad je koristio CRISPRi skrining celog genoma da identifikuje ranjivosti koje se mogu podesiti lekovima u soju bolesti otpornoj na lečenje.
Gledajući unapred, Jang i njegove kolege sprovode nekoliko linija istraživanja koje se zasnivaju na ovim nalazima.
„Razvijamo alate za mašinsko učenje da bismo razumeli druge promene koje se dešavaju u biologiji tuberkuloze ili fiziologiji tuberkuloze uzrokovane drugim vrstama rezistencije na lekove“, rekao je Jang. „Proširujemo te modele mašinskog učenja da vidimo da li možemo ekstrapolirati nalaze iz laboratorijskog okruženja direktno na pacijente i kliničke sojeve.“
Ovo bi potencijalno moglo dovesti do personalizovanih pristupa medicine za tuberkulozu, prilagođavajući tretmane na osnovu specifičnih karakteristika zaraznog soja.
Tim takođe razvija alate za sintetičku biologiju za proučavanje kako tuberkuloza razvija rezistenciju na lekove i kako bi ovaj proces mogao biti usmeren na sprečavanje rezistencije na bedakvilin i sve nove lekove koji se razvijaju.
