Insulinska rezistencija uzrokovana prekomernom aktivacijom simpatičkog nervnog sistema

Insulinska rezistencija uzrokovana prekomernom aktivacijom simpatičkog nervnog sistema

Rutgers Robert Vood Johnson Medical School i saradničke institucije su otkrili da prekomerna ishrana dovodi do insulinske rezistencije i metaboličkih poremećaja kroz povećanu aktivnost simpatičkog nervnog sistema (SNS). Studija pokazuje da smanjenje aktivnosti SNS može sprečiti insulinsku rezistenciju izazvanu ishranom sa visokim sadržajem masti, što sugeriše novo razumevanje kako gojaznost uzrokuje insulinsku rezistenciju.

Gojaznost uzrokuje dijabetes tipa 2 i metaboličke bolesti prvenstveno izazivanjem insulinske rezistencije. Oštećena ćelijska insulinska signalizacija je najrazumljiviji mehanizam, ali ne prati uvek poremećeno delovanje insulina, što ukazuje da moraju biti uključeni i drugi faktori.

Uloga SNS u gojaznosti je složena i donekle kontroverzna. Prethodne studije su prijavile i povećanu i smanjenu aktivnost SNS kod gojaznih ljudi.

Poznato je da prekomerna ishrana brzo povećava nivoe norepinefrina (NE) u plazmi, što ukazuje na prekomernu aktivaciju SNS. Metode koje direktno mere SNS aktivnost, kao što su nervni snimci i NE promet, često prijavljuju povećanu SNS aktivnost kod gojaznosti.

Nasuprot tome, studije koje se fokusiraju na adrenergičke signalne puteve ponekad prijavljuju smanjene odgovore kateholamina, koji se tumače kao smanjena aktivnost SNS.

Ovo odstupanje se može objasniti razvojem rezistencije kateholamina usled hronične preterane aktivacije simpatikusa, što dovodi do smanjenih fizioloških odgovora uprkos povišenim nivoima NE.

U studiji pod naslovom „Prekomerna ishrana izaziva insulinsku rezistenciju i metabolički poremećaj kroz povećanu aktivnost simpatičkog nervnog sistema“, objavljenoj u Cell Metabolism, istraživači su istraživali suprotstavljene izveštaje o aktivnosti SNS-a kod gojaznosti.

Istraživači su koristili model miša sa inducibilnom i periferno ograničenom delecijom gena tirozin hidroksilaze (THΔpo miševima). Tirozin hidroksilaza je neophodan enzim u sintezi kateholamina, uključujući NE. Selektivnim brisanjem u perifernim tkivima uz očuvanje nivoa kateholamina u centralnom nervnom sistemu, model je omogućio proučavanje izolovane periferne aktivnosti SNS bez uticaja na centralne NE funkcije.

THΔpo miševima i plemenima divljeg tipa hranjeni su ili redovnom hranom za jelo ili ishranom sa visokim sadržajem masti (HFD) u različitom trajanju da bi se simulirala kratkoročna i dugoročna prekomerna ishrana.

Miševi divljeg tipa koji su hranjeni HFD tokom 3 do 10 dana pokazali su povećanu telesnu masnoću, poremećenu toleranciju na glukozu i osetljivost na insulin u poređenju sa miševima koji su hranjeni običnom hranom.

Uprkos povišenim nivoima insulina, ovi miševi su imali veći nivo glukoze u krvi natašte i hranjeni. Ćelijska insulinska signalizacija ostala je netaknuta kod miševa hranjenih HFD, što sugeriše da se insulinska rezistencija pojavila uprkos normalnim putevima signalizacije insulina.

Miševi divljeg tipa hranjeni HFD imali su povišene nivoe NE u plazmi, što ukazuje na povećanu aktivnost SNS. Postojala je poremećena sposobnost insulina da potisne aktivaciju lipaze osetljive na hormone u belom masnom tkivu, što je dovelo do povećane lipolize i viših nivoa glicerola u plazmi.

THΔpo miševima koji su hranjeni HFD-om do 14 dana bili su zaštićeni od intolerancije na glukozu i insulinske rezistencije uočene kod miševa divljeg tipa. Održali su normalne nivoe glukoze natašte i pokazali poboljšanje u testovima tolerancije glukoze.

Putevi signalizacije insulina ostali su uporedivi između THΔper i miševa divljeg tipa. Poboljšana osetljivost na insulin kod THΔpo miševa bila je nezavisna od bilo kakvih promena u ćelijskoj insulinskoj signalizaciji.

THΔpo miševima je pokazao više od 90% smanjenje nivoa NE u perifernim tkivima, bez značajne promene u nivou NE u mozgu. Pokazali su smanjene nivoe glicerola u plazmi i poboljšanu supresiju fosforilacije lipaze osetljive na hormone u belim masnim tkivima posredovanu insulinom, što ukazuje na bolju regulaciju lipolize.

Subkutana infuzija NE tokom 14 dana kod miševa divljeg tipa koji su redovno hranjeni hranom povećala je nivo NE u plazmi i narušila delovanje insulina bez uticaja na telesnu težinu.

Miševi divljeg tipa hranjeni HFD tokom 12 nedelja pokazali su otpornost na kateholamine. Nervni snimci su potvrdili da je aktivnost SNS bila povišena nakon 16 nedelja HFD hranjenja kod miševa divljeg tipa. Posle 10 do 12 nedelja HFD hranjenja, ovi miševi su pokazali netoleranciju na glukozu i povišene nivoe NE, epinefrina i glukagona, što ukazuje na povećanu aktivaciju mehanizama koji se suprotstavljaju delovanju insulina.

HFD-indukovana disfunkcija masnog tkiva kod miševa divljeg tipa je okarakterisana smanjenom ekspresijom lipogenih enzima u belom masnom tkivu, većim veličinama adipocita i povećanim markerima upale, fibroze i starenja.

THΔpo miševima je bio zaštićen od razvoja otpornosti na kateholamine. Ovi miševi su imali značajno niže nivoe NE u plazmi nakon HFD hranjenja, što ukazuje na smanjenu perifernu aktivnost SNS. Ovi miševi su i dalje bili zaštićeni od intolerancije na glukozu uprkos sličnom povećanju telesne težine i adipoznosti u poređenju sa miševima divljeg tipa. THΔpo miševima je imao značajno niže nivoe NE, epinefrina i glukagona u plazmi nakon HFD hranjenja, što ukazuje na smanjenu aktivaciju ovih kontraregulatornih hormona.

THΔpo miševima je bio zaštićen od disfunkcije masnog tkiva izazvane HFD. Održali su veću ekspresiju lipogenih enzima u belom masnom tkivu, imali su manju veličinu adipocita i pokazali smanjene markere upale, fibroze i starenja.

Istraživači sugerišu da je njihova studija promena paradigme u razumevanju insulinske rezistencije izazvane gojaznošću. Preterana aktivacija SNS-a, a ne poremećena ćelijska insulinska signalizacija, bila je primarni pokretač kod miševa koji su dobijali ili izbegavali insulinsku rezistenciju.

Implikacije za prevenciju i lečenje dijabetesa tipa 2 mogu biti dalekosežne. Kao i kod svakog dobrog istraživanja koje nam govori nešto što ranije nismo znali, potrebno je više istraživanja da bismo videli koliko novih stvari možemo naučiti iz njega.