Naučnici su stekli dublje razumevanje molekula koji reguliše nivoe lipida u mozgu. Ovaj proboj bi na kraju mogao dovesti do tretmana za bolesti poput frontotemporalne demencije i Alchajmerove bolesti. Nalazi su objavljeni u časopisu Cell.
Kako napraviti molekul masti koji je uključen u razgradnju drugih masti u mozgu, a da se sam ne uništi? To je pitanje koje muči mozak naučnika već pola veka.
BMP, ili bis(monoacilglicerol)fosfat, je fosfolipid koji se nalazi u lizozomima – kanti za smeće ćelije.
„BMP je kofaktor degradacije, ali je sam po sebi veoma, veoma stabilan i ima neobičnu hemiju“, kaže Tobias Valther, istraživač Medicinskog instituta Hauard Hjuz. „Kao posledica toga, niko nije znao kako se ovo pravi.
U novoj studiji, tim Valthera i Roberta Faresea, mlađeg u programu ćelijske biologije Instituta Sloan Kettering, izvještava da su dva enzima, fosfolipaze D3 i D4 (PLD3 i PLD4), potrebna i za pravljenje BMP u laboratorijskim testovima. kao u ljudskim ćelijama i životinjskim modelima.
Više od 15 godina, Valther i Fareseova laboratorija je istraživala frontotemporalnu demenciju (FTD), bolest koju je glumcu Bruce Villis dijagnosticirao 2023. Ona pogađa i frontalni i temporalni režanj mozga, koji su odgovorni za ličnost, rasuđivanje, i govor. FTD je najčešći uzrok demencije kod ljudi mlađih od 60 godina i nema poznatog leka ili lečenja.
U prethodnom radu, istraživači su otkrili da pacijenti sa FTD imaju povišene nivoe gangliozida, vrste lipida koji je vezan za šećer, u svom mozgu. Ispostavilo se da se ovi molekuli stvaraju zbog problema sa njihovim razbijanjem.
„Tada smo se zaista zainteresovali za ovaj BMP molekul i otkrili smo da je izuzetno nizak u FTD mozgovima“, kaže Farese. Visoki nivoi gangliozida su toksični, a promene u BMP aktivnosti su povezane sa neurodegenerativnim oboljenjima, što sugeriše da je držanje pod kontrolom količine gangliozida važno za zdravu funkciju mozga.
Kako molekuli idu, BMP je neobičan, kaže Valter. „Molekuli imaju obrazac koji je ili kao leva ili desna ruka koji je identičan na jednom nivou, ali jedan je ogledalo drugog“, kaže on. Lipidi i fosfolipidi su skoro uvek u „R“ konfiguraciji, ali BMP je jedan od retkih fosfolipida koji je u suprotnom obliku, nazvan „S.“ U stvari, „rukost“ se može pojaviti na dva mesta u BMP-u, i oba su u S obliku.
S-prednost BMP-a je ono što ga čini tako stabilnim u lizozomu, kada su svi ostali lipidi – koji su R – uništeni. Ali 50-godišnje pitanje je – ako su lipidi R, kako jedan od njih postaje S?
Promena sposobnosti molekula nije jednostavan podvig i retko se dešava, kaže Shubham Singh, postdoktorski saradnik na Institutu Sloan Kettering koji je vodio studiju. „Sve u biohemiji lipida počinje od jednog molekula koji se zove glicerol 3-fosfat, a to je R“, kaže Sing. „Dakle, u kom koraku pretvarate R u S, ili desnu u levu ruku, da biste napravili BMP?“
Sing i kolege su primetili da ljudske ćelije zamenjuju ili razmenjuju glicerol između dva različita molekula da bi napravili S oblik BMP u reakciji koja se zove transfosfatidilacija. Zatim, probijajući niz proteinskih sekvenci za enzime koji izgledaju kao da bi mogli da stupe u interakciju sa lipidima, Sing je odlučio da testira enzime fosfolipaze D.
Kroz niz eksperimenata, istraživači su zaključili da PLD3 i PLD4 katalizuju reakciju. Povećanje ekspresije PLD3 ili PLD4 povećalo je nivoe BMP, a mutacije koje ukidaju njihovu aktivnost dovele su do nižih nivoa BMP.
Zanimljivo je da mutacije PLD3 koje uzrokuju spinocerebelarnu ataksiju 46, retku neurodegenerativnu bolest, ili koje povećavaju rizik od Alchajmerove bolesti, takođe smanjuju sintezu BMP. Slični rezultati na lipidima u mozgu pronađeni su kada je PLD3 nokautiran kod miševa.
„Nalazi u radu da ova dva srodna enzima, PLD3 i PLD4, proizvode BMP popunjavanje značajnog dela u BMP slagalici, a ovi enzimi to čine na elegantan način koji rezultira inverzijom stereohemije, ili rukotvornosti, delova molekul“, kaže Džeremi Baskin, ćelijski biolog sa Univerziteta Kornel, koji nije bio uključen u rad.
Baskin dodaje da studija proširuje razumevanje PLD3 i PLD4 na terenu, jer za razliku od drugih članova klase fosfolipaze D, funkcije ova dva enzima nisu bile dobro shvaćene. U stvari, on kaže da se nekada mislilo da PLD3 i PLD4 razgrađuju samo nukleinske kiseline, ali sada izgleda da imaju novu ulogu u stvaranju lipida. Valter kaže da je to bio samo jedan od iznenađujućih rezultata.
„Takođe smo bili iznenađeni jer su drugi ljudi prijavili da drugi enzim može da napravi BMP“, kaže on. Taj enzim bi mogao da napravi BMP, ali to je bio pogrešan stereohemijski oblik.
Sada kada tim zna više o ključnom koraku u sintezi BMP, oni razmatraju ulogu lipida u drugim neurodegenerativnim bolestima. I iako još nisu razmatrali terapije na osnovu svojih nalaza, moguće je da bi takvi pristupi mogli pomoći pacijentima u budućnosti.
Na kraju, objašnjava Valter, rad je demonstracija vrednosti osnovnih istraživanja. „Zaista nam je trebalo da sednemo i iscrtamo puteve sa upornošću i malo sreće da idemo posle ovoga“, kaže on. „Ostalo je toliko mnogo ovih neokrenutih kamenja i fundamentalnih otkrića da se naprave.“
