Inovativni molekularni proces „iseci i zašij“ naučnika Univerziteta u Dandiju omogućio je dizajn istraživačkog alata koji će ubrzati dizajn lekova za bolesti za koje ne postoje druge opcije, uključujući rak.
Stručnjaci iz Univerzitetskog centra za ciljanu degradaciju proteina napravili su po meri novu verziju proteina koju obično otimaju molekuli poznati kao „razgrađivači proteina“. Proces uklanja neželjene delove proteina pre nego što se preostali delovi spoje zajedno, omogućavajući istraživačima da izoluju protein i efikasnije rade sa njim u laboratoriji.
Ovaj pionirski rad objavljen je u časopisu Nature Communications.
Sredstva za razgradnju proteina najavljuju revoluciju u otkrivanju lekova, sa više od 50 lekova ove vrste koji se trenutno testiraju u kliničkim ispitivanjima. Ove vrste molekula funkcionišu na način koji se suštinski razlikuje od načina na koji funkcionišu konvencionalni lekovi.
Umesto da samo blokiraju proteine koji izazivaju bolesti, lekovi za degradaciju ih regrutuju ili otimaju da se zalepe za važan protein koji se zove ubikvitin E3 ligaza, koji radi kao deo mašinerije za recikliranje ćelijskih proteina. Ovo regrutovanje je fundamentalno za to kako lek funkcioniše i dovodi do uništenja proteina koji izaziva bolest i potpunog uklanjanja iz unutrašnjosti ćelije.
Većina lekova koji se trenutno doziraju kod pacijenata koji rade na ovaj način otimaju jednu E3 ligazu zvanu Cereblon (CRBN). Do sada su pristupi dizajniranju bezbednijih i sličnih molekula lekovima i razumevanje načina na koji oni regrutuju proteine koji izazivaju bolesti u CRBN bili spori i neefikasni.
Međutim, tim iz Dandija, predvođen strukturalnim biolozima dr Alenom Krupovom i dr Dejvidom Zolmanom, u grupi profesora Alesija Ciulija, osmislio je genijalan pristup dizajnu nove varijante proteina koju su nazvali „CRBN-midi“. “
Ovo uključuje uklanjanje neželjenih delova proteina i spajanje preostalih delova zajedno. Ovo poboljšava sposobnost izolovanja proteina i rada sa njim u laboratoriji.
Dr Krupova, prvi autor studije, rekla je: „Naša varijanta CRBN proteina je rastvorljivija i lakše se kristališe od roditeljskog proteina, dok se ponaša blisko s njim i zadržava njegove biološke karakteristike.
„To ga čini veoma pogodnim za mnoge eksperimente i procese koji se danas široko koriste u oblasti ciljane degradacije proteina.
Dr Zollman, ko-korespondent u studiji, dodao je: „Sa TPD-om koji revolucioniše svet dizajna lekova, ovaj proboj će dodatno pomoći da se ubrza generisanje novih degradirajućih lekova koji deluju kroz ovaj protein, što će na kraju biti od koristi pacijentima koji žive sa nekim najhitnijih zdravstvenih izazova našeg vremena“.
„Naš CRBN-midi reagens smo učinili široko dostupnim naučnoj zajednici bez ograničenja i obaveza, preko portala Addgene. Ovo je već bilo veoma popularno od kada smo ga prvi put objavili kao preprint u januaru 2024. godine“, rekao je profesor Ciulli .
„Mnoge istraživačke grupe širom sveta, uključujući akademske krugove i biofarma industriju, već ga koriste za svoje programe istraživanja i otkrivanja lekova.
