Istraživački tim na Institutu za neuronauke Univerziteta u Barseloni (UBneuro) vodio je studiju koja opisuje novi molekularni mehanizam koji utiče na obradu RNK i menja proces sinteze proteina u mozgu pacijenata obolelih od Alchajmerove bolesti.
Studija, koja je sprovedena na postmortalnim uzorcima pacijenata i na životinjskim modelima bolesti, će podstaći dizajn budućih terapija za lečenje ove demencije i drugih neuroloških poremećaja.
Kristina Malagelada, koja je vodila studiju, i Genis Campoi-Campos, njen prvi autor, objavili su rad u časopisu Istraživanje nukleinskih kiselina. Malagelada je profesor na Fakultetu medicinskih i zdravstvenih nauka UB i UBneuro i, zajedno sa Campoi-Campos, članovi su Centra za biomedicinska istraživačka mreža za neurodegenerativne bolesti (CIBERNED).
Alchajmerova bolest je najčešći tip demencije i izaziva postepeni pad kognicije, pamćenja i jezičkih veština, kao i emocionalne i psihijatrijske poremećaje. Karakteriše ga akumulacija β-amiloidnih plakova izvan neurona i hiperfosforilisanog tau proteina unutar neurona, koji menjaju funkciju mozga i izazivaju smrt ćelije.
Ova studija otkriva ranije nepoznatu ulogu proteina RTP801, faktora odgovora na stres koji je u izobilju kod pacijenata sa neurodegenerativnim bolestima kao što je Alchajmerova bolest. Prema nalazima, ovaj protein može da promeni molekularne mehanizme koji podržavaju preživljavanje neurona utičući na prevođenje RNK u proteine.
Malagelada kaže: „Do sada smo znali da je protein RTP801, koji se nalazi u hipokampalnim neuronima, uključen u patologiju Alchajmerove bolesti, kao što smo objavili u prethodnom članku. Tada smo otkrili da su nivoi ovog proteina značajno povišeni u oba mišja modela Alchajmerove bolesti iu postmortalnim uzorcima pacijenata, a ove vrednosti su bile u korelaciji sa progresijom bolesti.“
„Na mehaničkom nivou, primetili smo da smanjenje ekspresije RTP801 sprečava kognitivne deficite i upale, posebno ublažavanjem aktivacije inflamasoma hipokampusa, odnosno mašinerije koja obrađuje citokine u inflamatornim odgovorima i pokreće gliozu (reaktivaciju i proliferaciju ćelija),“ nastavlja stručnjak.
Studija opisuje kako faktor RTP801 negativno reguliše aktivnost kompleksa tRNA ligaze (tRNA-LC), koji je kritičan za obradu RNK molekula. U kontekstu Alchajmerove bolesti, viši nivoi RTP801 mogu inhibirati ovaj kompleks i izazvati probleme u spajanju RNK i naknadnoj proizvodnji relevantnih proteina, kao što je neurotrofni faktor iz mozga (BDNF), pogoršavajući kognitivne probleme u mišjem modelu Alchajmerove bolesti.
Campoi-Campos napominje da smo „u ovoj studiji otkrili da visoki nivoi RTP801 ometaju kompleks tRNA ligaze, koji je odgovoran za obradu RNK, posebno u procesu ligacije njenih egzona, nakon što se introni pocepaju. Ovo proces se odvija i u RNK za glasnike – koja sadrži informacije za izgradnju proteina – i u transfer RNK, koje nose aminokiseline da ga prevedu.“
Istraživač naglašava da je „ovaj proces od vitalnog značaja za ispravnu sintezu proteina na ribozomu, ćelijskim organelama gde se odvija prevođenje RNK u proteine.“
„Interesantno je da ova interakcija između RTP801 i kompleksa tRNA ligaze takođe utiče na RNK vezivanje transkripcionog faktora zvanog KSBP1s. Ovaj faktor pomaže ćelijama da se nose sa stresom u endoplazmatskom retikulumu — organu formiranom od skupa cisterni i membranskih šupljina u ćeliji. citoplazma – i promoviše ekspresiju BDNF, neurotrofina ključnog za sinaptički prenos, pamćenje i preživljavanje neurona“, dodaje Campoi-Campos.
Izmenjena obrada RNK — posledica visokih nivoa RTP801 — veoma je štetna za neurone, narušavajući njihovu sposobnost da sintetišu proteine i reaguju na stres. Kako Malagelada ističe, ova izmenjena obrada RNK dodaje novu toksičnu komponentu do sada poznatoj evoluciji Alchajmerove bolesti.
„Sada stavljamo na sto toksičnost nevezanih RNK i njene posledice kao novi neurodegenerativni mehanizam kod Alchajmerove bolesti“, kaže ona.
Otkriće novih funkcija proteina RTP801 moglo bi otvoriti buduće terapeutske mogućnosti za lečenje neurodegenerativnih patologija i očuvanje funkcije mozga i zdravlja neurona.
U tom smislu, Malagelada ističe da „ako možemo da dizajniramo inhibitore proteina RTP801 — na čemu trenutno radimo — ili da očuvamo aktivnost kompleksa tRNA ligaze, mogli bismo konkretno da blokiramo najtoksičnije funkcije ovog faktora i sačuvamo esencijalne neuronski procesi“.
Istraživači zaključuju da „ovo nudi novi spektar inovativnih terapijskih opcija u kontekstu ovih neuroloških poremećaja.“
