Istraživači sa Allen Instituta za nauku o mozgu, UV Medicine i Kaiser Permanente Vashington Health Research Institute stvorili su do sada najdetaljniju sliku o tome kako Alchajmerova bolest (AD) napreduje na ćelijskom nivou.
Koristeći napredne jednoćelijske genomske tehnologije i nove modele mašinskog učenja, naučnici su mapirali vremensku liniju ćelijskih i molekularnih promena bolesti. U tom procesu, oni su identifikovali specifičan tip inhibitornog neurona (inhibicijski neuron koji eksprimira somatostatin) kao jedan od najranijih tipova ćelija koji se gubi u AD – iznenađujuće otkriće koje bi moglo istaći potencijalne ciljeve za buduće terapije.
Studija, objavljena 14. oktobra u časopisu Nature Neuroscience, analizirala je više od 3,4 miliona ćelija iz 84 mozga koje su donirali učesnici istraživanja Alchajmerove bolesti. Stavljanjem ovog ogromnog skupa podataka na raspolaganje preko Atlasa moždanih ćelija za Alchajmerovu bolest u Sijetlu (SEA-AD), naučnici se nadaju da će ubrzati globalna istraživanja.
„Izuzetak je da ovaj atlas opisuje napredovanje AD u ćelijskoj rezoluciji bez presedana i identifikuje mnoge nove ćelijske i molekularne mete za istraživanje“, rekao je Kajl Travaglini, dr.
Studija je zumirala na region korteksa nazvan srednji temporalni girus (MTG), koji je uključen u jezik, pamćenje i vizuelnu obradu višeg reda. MTG je takođe kritična zona tranzicije gde pretklinička Alchajmerova patologija, kao što je nakupljanje fragmenata toksičnih proteina, prelazi u napredniju neurodegeneraciju povezanu sa demencijom.
Da bi istražili ovaj napredak, istraživači su iskoristili jednoćelijsku i prostornu genomičku tehnologiju razvijenu sa mrežom Census Cell Initiative (BICCN) Nacionalnog instituta za zdravlje (NIH). Oni su koristili ove alate za mapiranje aktivnih gena, strukture DNK i precizne lokacije pojedinačnih ćelija u MTG regionu u AD uzorcima mozga.
Zatim su te podatke uporedili sa masivnom referentnom mapom normalnog mozga tipa ćelije koju su ranije generisali tim Instituta Allen i njihovi BICCN saradnici.
„Ovo istraživanje pokazuje koliko moćne nove tehnologije koje pruža NIH-ova Inicijativa za mozak menjaju način na koji razumemo bolesti poput Alchajmerove bolesti. Pomoću ovih alata naučnici su mogli da otkriju najranije ćelijske promene u mozgu kako bi stvorili potpuniju sliku onoga što se dešava ceo tok bolesti“, rekao je dr Džon Ngai, direktor Inicijative za mozak.
„Novo znanje koje pruža ova studija može pomoći naučnicima i proizvođačima lekova širom sveta da razviju dijagnostiku i tretmane usmerene na specifične stadijume Alchajmerove i drugih demencija.
84 donatora mozga učesnika istraživanja bili su iz UV Medicine Centra za istraživanje Alchajmerove bolesti (ADRC) i Kaiser Permanente Vashington Adult Changes in Thought (ACT). Donatori su se kretali od onih sa uznapredovalom Alchajmerovom demencijom do neoštećenih subjekata bez dokaza o AD.
„Proučavanjem subjekata istraživanja širom spektra AD, uključujući i one u najranijim stadijumima bolesti, nadamo se da ćemo identifikovati ranjive ćelije rano u procesu bolesti, mnogo pre nego što osoba razvije simptome“, kaže C. Dirk Keene, profesor i Nensi i Buster Alvord je dobio katedru za neuropatologiju na UV Medicine.
Tim je takođe analizirao detaljne neuropatološke podatke da bi modelirao progresiju bolesti duž kontinuiranog spektra patologije koju karakteriše ova kohorta.
Koristeći prilagođene alate za mašinsko učenje da bi uskladili skupove podataka, oni su izgradili prikaz visoke rezolucije bez presedana o tome kako AD utiče na različite populacije ćelija tokom vremena.
„Moglo bi se reći da smo napravili sat za patologiju koji govori ne samo koje promene se dešavaju u ovom kortikalnom regionu, već i kada“, rekao je dr Marijano Gabito, glavni autor i pomoćnik istraživača na Allen institutu. „Sada imamo okvir da uredimo redosled događaja kako se Alchajmerova patologija vremenom povećava.“
Istraživači su identifikovali dve različite faze AD: sporo, rano nakupljanje abnormalnih ćelijskih promena koje se javljaju pre nego što se pojave bilo kakvo pamćenje ili kognitivna oštećenja, praćeno kasnijim brzim porastom koji se poklopio sa kognitivnim padom.
U ranoj fazi, otkrili su zapaljenske promene u imunim ćelijama mozga (mikroglija) i potpornim ćelijama (astrocitima), kao što se i očekivalo od studija genetskog rizika za AD koje impliciraju te ne-neuronske ćelije. Takođe su identifikovali specifične tipove neurona koji se gube veoma rano u bolesti: specifičan tip inhibitornog interneurona koji pomaže prigušivanju neuronske aktivnosti.
Gubitak ovih „SST neurona“ (inhibicijski neuroni koji eksprimiraju somatostatin) bio je iznenađenje. Većina polja se fokusirala na mikrogliju i gubitak ekscitatornih neurona koji stvaraju veze dugog dometa preko korteksa i drugih regiona mozga, rekao je dr Ed Lein, viši istraživač na Allen institutu za nauku o mozgu i glavni istraživač u timu SEA-AD. Umesto toga, nalazimo da su specifični tipovi inhibitornih neurona najranije neuronske žrtve u ovom delu mozga.
Takođe su primetili gubitak kortikalnih oligodendrocita, ćelija koje izoluju nervna vlakna i pomažu da se ubrza komunikacija u mozgu. Taj pad je praćen aktivacijom programa popravke za obnavljanje ove izolacije.
Kako bolest napreduje, kasnija faza uključuje mnogo veći gubitak neurona, uključujući specifične tipove ekscitatornih i inhibitornih neurona. Zapanjujuće je da su svi ovi obrasci gubitka ćelija bili koncentrisani u gornjim slojevima korteksa, što ukazuje na niz efekata gde gubitak određenih posebno ranjivih ćelija dovodi do gubitka njihovih suseda tokom vremena.
Ovi nalazi ne samo da mapiraju napredovanje Alchajmerove bolesti, već takođe sugerišu potencijalne puteve za ranu intervenciju.
„Jedan od izazova za dijagnostikovanje i lečenje Alchajmerove bolesti je to što se veliki deo oštećenja mozga dešava mnogo pre nego što se pojave simptomi. Sposobnost otkrivanja ovih ranih promena znači da po prvi put možemo da vidimo šta se dešava sa mozgom osobe. tokom najranijih perioda bolesti“, rekao je Richard J. Hodes, MD, direktor Nacionalnog instituta za starenje NIH.
„Rezultati fundamentalno menjaju razumevanje naučnika o tome kako Alchajmerova bolest šteti mozgu i vodiće razvoj novih tretmana za ovaj razorni poremećaj.“
Podaci iz ove studije sugerišu narativ o tome kako se AD odvija, rekli su autori. Promene u imunološkim i potpornim ćelijama mozga promovišu ili disregulišu upalu. Ovo je povezano sa ranim gubitkom SST neurona, koji su jedinstveno spremni da regulišu ravnotežu ekscitacije i inhibicije u korteksu. Oni takođe učestvuju u pažnji, obradi senzornih inputa i koordinaciji komunikacije na daljinu u različitim regionima mozga.
Istraživači pretpostavljaju da gubitak ovih ćelija može da izazove domino efekat, narušavajući delikatnu ravnotežu između inhibicije i ekscitacije i izazivajući široko rasprostranjene sistemske otkaze koji na kraju dovode do široko rasprostranjenog gubitka neurona i kognitivnog pada uočenog u AD.
Ovaj pogled na Alchajmerovu bolest kao na poremećaj kola koji na kraju ometa spoznaju je spekulativan, naglasio je Lein. Ali ćelijsko mapiranje nove studije podržava preoblikovanje Alchajmerove bolesti izvan samo patologije pogrešno savijenih proteina.
„Početni pokretači bolesti mogu uključivati patološke proteine ili mikroglijalnu aktivaciju, ali gubitak specifičnih tipova neurona i veza koje oni ostvaruju dovode do kognitivnog pada.“ Ovo finije razumevanje takođe može biti ključno za razvoj novih tretmana, dodao je Lein.
Trenutne terapije koje ciljaju obeležja AD-amiloidnih plakova i tau zapetljanja-često pokazuju skromnu efikasnost sa ozbiljnim neželjenim efektima.
Ako bismo umesto toga mogli da sprečimo da prve ćelijske domine padnu, možda bismo mogli sprečiti širu degeneraciju.
„Naoružani ovim informacijama, možda bismo mogli da ciljamo ne samo molekule kao što su tau i amiloid, već i ranjive tipove ćelija“, rekao je Lein. „Možda bismo mogli da ih zaštitimo i sprečimo njihovu degeneraciju—i čitav niz događaja nizvodno.“
