Naučnici iz Agencije za nauku, tehnologiju i istraživanje (A*STAR) i Šangajskog instituta za imunologiju (SII), zajedno sa svojim međunarodnim saradnicima, secirali su ključni signalni mehanizam koji pokreće upalu u steatohepatitisu (MASH) povezanom sa metaboličkom disfunkcijom, koji su takođe otkrili obećavajuću novu metu proteina za borbu protiv bolesti masne jetre.
Sa prevalencijom od 5,9% u Singapuru za koju se predviđa da će porasti na 7,5% 2030. godine, MASH je hronična i progresivna vrsta bolesti masne jetre u kojoj nagomilavanje masti u jetri pokreće imunološke ćelije da se akumuliraju i reaguju, izazivajući upalu. Dodatno impliciran drugim rastućim metaboličkim poremećajima (kao što su gojaznost i dijabetes tipa 2) kao faktorima rizika, on je jedan od vodećih uzroka morbiditeta i mortaliteta povezanih sa jetrom, bez trenutno dostupnih odobrenih tretmana koji bi zaustavili njegovo napredovanje.
U svom radu objavljenom u časopisu Imunitet, dr Florent Ginhouk, zajednički viši glavni istraživač u A*STAR Singapurskoj imunološkoj mreži (A*STAR SIgN), sa svojim timom tamo i u SII, kao i njihovim saradnicima, koristili su naprednu jednoćelijsku RNK sekvencioniranje, praćenje loza i modele miša kako bi se identifikovalo da signalni put Notch kontroliše konverziju monocita u inflamatorne makrofage, proces koji je ključan za razvoj MASH.
Preuzimajući kontrolu nad ovim putem preko proteina za vezivanje signala rekombinacije za protein kapa J regiona imunoglobulina (Rbpj), naučnici su uspeli da preusmere proizvodnju ovih inflamatornih makrofaga u zaštitne monocite.
Jetra ima sopstvenu nativnu populaciju imunih ćelija koje se drže endotelnih ćelija koje okružuju kapilare jetre. Zajedno deluju kao čuvari imuniteta, filtrirajući ili čisteći štetne mikroorganizme, mrtve ostatke i lipide (masti) iz dolazne krvi.
Međutim, kada ima previše lipida, okolina postaje toksična, ubijajući nativne imune ćelije i naglašavajući endotelne ćelije da izazovu inflamatorni odgovor. Naučnici su otkrili kako ovo dovodi monocite koji nisu autohtoni u jetru i kako ih Notch signalizacija transformiše u inflamatorne makrofage.
Istražujući dublje, naučnici su takođe otkrili da uklanjanje Rbpj, semenskog proteina u Notch putu, ne samo da blokira one ne-domaće monocite da se pretvore u inflamatorne makrofage, već im takođe omogućava da se transformišu u zaštitne monocite. Ovi zaštitni monociti poseduju više receptora za čišćenje lipida i mogu uzeti više lipida, čime pomažu u zaštiti endotelnih ćelija i suzbijanju upale.
Ova karakteristična, dvostruka funkcija Rbpj-a čini ga ključnim terapeutskim ciljem u pronalasku novih reparativnih strategija za MASH. Primena jednostavnog tretmana nanočestica koje nose Rbpj inhibitore uspela je da uspešno uspori upalu i snizi stepen MASH, što se pokazalo kao izuzetno efikasno i ciljano rešenje bez neželjenih efekata.
„Signalni put Notcha i uključene imune ćelije nisu samo dobro očuvane među vrstama, već i među organima i inflamatornim bolestima“, rekao je dr Ginhouk. „Sa ovim saznanjem, zainteresovani smo da primenimo ovu studiju i tretman na druga tkiva i bolesti sa inflamatornim putevima kao sledeći korak našeg istraživanja.
Ova visoko očuvana priroda signalnog puta Notch-a takođe predstavlja optimističan izgled za klinička ispitivanja, jer postoje dobre šanse da se uspešni tretmani kod miševa mogu efikasno primeniti na ljudske pacijente.
Trenutni tretmani su prvenstveno fokusirani na metaboličku medijaciju, ali ciljanjem na Rbpj u Notch signalnom putu, postoji nada da bi nova klasa terapija koja se direktno bavi osnovnim pokretačima MASH mogla biti dostupna.
