Autoimuni pankreatitis (AIP) je kliničko stanje koje karakteriše upala pankreasa, uzrokovana preosetljivošću tela na sopstvene proteine. AIP je obično praćen upalom drugih organa kao što su autoimuni sialadenitis i holangitis, zajedno kategorisani kao sistemski autoimuni poremećaj, koji se naziva bolest povezana sa IgG4 (IgG4-RD). Kada su više puta indukovani poliinozinsko-policitidilnom kiselinom (poli(I:C)), mišji modeli AIP-a (MRL/MpJ miševi) bili su slični humanom AIP-u sa IgG4-RD.
Studije na ovim modelima su otkrile da upaljeno tkivo pankreasa ima obilje plazmacitoidnih dendritskih ćelija (pDC) koje proizvode IFN-α(Interferon-alfa) i IL-33 (Interleukin-33). Smanjenje pDC-a ili inhibicija signalnih puteva posredovanih IFN-α ili IL-33 ometali su razvoj AIP-a. Ovim studijama ustanovljen je snažan dokaz da eksperimentalni AIP zavisi od aktiviranih pDC-a.
Međutim, poreklo pDC-a i njihova interakcija sa drugim imunim ćelijama kao što su efektorske T ćelije u AIP-u i dalje ostaje važno, ali bez odgovora pitanje. Iako upalu pankreasa inicira ligand receptora 3 (TLR3) sličnog trošku (TLR3), studije su otkrile da pDC-ovi koji izazivaju AIP izražavaju samo niske nivoe TLR3, što dovodi do dvosmislenosti o tome da ćelija pokreće mišji AIP. Takođe, AIP/IgG4-RD promoviše stvaranje različitih tipova T ćelija, ali ostaje nejasno kako ove ćelije doprinose progresiji bolesti.
Sada, međutim, grupa istraživača, vanredni profesor Tomohiro Vatanabe, dr Akane Hara, profesor Masatoši Kudo i dr Voren Strober sa Univerziteta Kindai, Japan, i Nacionalnog instituta za zdravlje, SAD, bavili su se ovim pitanjima. U svojoj studiji objavljenoj u JCI Insight, oni su indukovali poli (I:C) u MRL/MpJ mišjim modelima AIP/IgG4-RD da bi razjasnili ključne imunološke signalne puteve koji vode do pokretanja i održavanja AIP-a.
Vanredni profesor Tomohiro Vatanabe, vodeći istraživač ove studije, kaže: „Naša studija utvrđuje da je identifikacija poli(I:C) liganda od strane konvencionalnih DC-ova koji nose TLR3 (cDC) pokrenula AIP u MRL/MpJ modelu, što je dovelo do proizvodnja IFN-α/b.“
Da bi podržali ovaj zaključak, istraživači su demonstrirali inhibiciju TLR3 signalizacije putem TLR3-specifičnog inhibitora koji je smanjio upalu pankreasa tokom početne indukcije bolesti. Tokom ovog perioda, cDC-ovi pankreasa su proizvodili inflamatorne medijatore kao što su IFN tipa I, CKSCL9 (C-Ks-C motiv hemokinski ligand 9) i CKSCL10 koji su na kraju pokrenuli regrutovanje CD4 + CKSCR3 + T ćelija u pankreas.
Vanredni profesor Vatanabe kaže: „Ovo je u potpunosti u skladu sa našom hipotezom da početna stimulacija cDC-a pankreasa koji nose TLR3 poli(I:C) rezultira proizvodnjom IFN-α/b, a to, zauzvrat, dovodi do indukcije Th1 (Tip 1 T pomoćne ćelije) u limfnim čvorovima koji dreniraju pankreas, praćen ranom migracijom T ćelija CKSCR3 + (C-Ks-C receptora hemokina 3) T ćelija u pankreas putem sekrecije CKSCL9 i CKSCL10.“
Da bi razumeli mehanizam akumulacije pDC u upaljenom pankreasu, istraživači su istraživali interakcije hemokina koje bi mogle olakšati migraciju pDC u pankreas. Otkriveno je da se receptori ćelijske površine na pDC-ima kao što su CCR2 (C-C motiv hemokinski receptor 2), CCR7 i CCR9 vezuju i privlače za CCL2, CCL21 i CCL25.
Utvrđeno je da ponovljena primena poli(I:C) izražava povećane nivoe CCL2 i CCL25, a istraživači spekulišu da su interakcije između CCR2 i CCL2 ili između CCR9 i CCL25, možda odgovorne za promovisanje migracije pDC u pankreas.
Regrutovanje pDC posredovano CCL25 proizilazi iz interakcije cDC-T ćelija u ranoj fazi indukcije eksperimentalnog AIP-a. Kako dovoljan broj pDC migrira u upaljeni pankreas, oni proizvode CKSCL9 i CKSCL10 koji privlače CKSCR3 + Th1 ćelije u pankreas, koji zauzvrat proizvodi CCL25 koji regrutuje dodatne pDC-ove koji eksprimiraju CCR9, ponavljajući se kao pozitivna povratna sprega koja uspostavlja patologija.
Prethodne studije su otkrile da se nivoi IFN-α i IL-33 u serumu mogu koristiti kao biomarkeri za dijagnozu i praćenje bolesti kod AIP/IgG4-RD. U ovoj studiji, istraživači su pokazali pozitivnu korelaciju između serumskih koncentracija IgG4 i onih IFN-α ili IL-33, zajedno sa CKSCL9 i CKSCL10.
Ispitivanje sastava seruma pacijenata sa AIP/IgG4-RD pokazalo je da povišeni nivoi elemenata imunog sistema primećeni u mišjem modelu AIP odgovaraju onima koji se primećuju kod ljudi sa AIP/IgG4-RD. Međutim, hronična priroda i uključenost više organa u humani AIP/IgG4-RD zahtevaju dugoročne studije na većim grupama pacijenata.
Deleći svoje zaključne misli, vanredni profesor Vatanabe kaže: „Takve studije ne samo da imaju potencijal da obezbede nove biomarkere AIP/IgG4-RD, već i da identifikuju moguće ciljeve za lečenje AIP/IgG4-RD koji imaju minimalne efekte na ukupni imunitet. kompetentnost i otpornost na infekciju“.
