Rezultati pretkliničke studije na miševima koju je vodio EPFL i kolaborativne kliničke studije na pacijentima pokazuju da je imuni odgovor tipa 2 – povezan sa parazitskom infekcijom i za koji se smatra da igra negativnu ulogu u imunitetu protiv raka – u pozitivnoj korelaciji sa dugotrajnom remisijom raka.
2012. godine, 7-godišnja Emili Vajthed postala je prvi pedijatrijski pacijent koji je primio pionirsku terapiju himernim antigenskim receptorom (CAR-T) za borbu protiv ponovnog pojavljivanja akutne limfoblastne leukemije (ALL). Dvanaest godina kasnije, Emili je u remisiji i student je na Univerzitetu u Pensilvaniji, gde je terapija razvijena. Ali za mnoge druge, borba se nastavlja: Više od polovine SVIH pacijenata doživi recidiv u roku od godinu dana nakon terapije CAR-T.
Sada su uzorci iz istih pionirskih kliničkih ispitivanja korišćeni u novoj studiji, nedavno objavljenoj u časopisu Nature u saradnji sa EPFL, Univerzitetom Jejl, Univerzitetom Pensilvanije i Klivlend klinikom, što bi ponovo moglo da signalizira promenu paradigme u lečenju raka.
„Za ovu studiju, cilj je bio da se utvrdi da li su CAR-T ćelije SVE dugo preživelih pacijenata poput Emili imale određeni profil, ili potpis, koji ih je razlikovao od pacijenata koji su imali recidiv“, objašnjava Li Tang, šef Laboratorije za Biomaterijali za imunoinženjering u EPFL-ovoj školi inženjeringa.
U terapiji CAR-T, bela krvna zrnca nazvana T ćelije se ekstrahuju i konstruišu da eksprimiraju određene proteine koji bolje ciljaju pacijentov rak. Modifikovane CAR-T ćelije se zatim vraćaju pacijentu, a neke se zadržavaju za istraživanje.
Za studiju Nature, naučnici su koristili skoro 700.000 CAR-T ćelija od 82 SVA pacijenta, plus šest zdravih kontrola, i napravili atlas ekspresije gena za analizu svake pojedinačne ćelije. Ovaj atlas je pokazao da ćelije dugotrajno preživelih od ALL-a zaista imaju nešto posebno: sadržale su određene proteine – posebno citokin IL-4, između ostalih – koji su obično povezani sa nečim što se zove imuni odgovor tipa 2.
Za razliku od imunog odgovora tipa 1, koji je tradicionalno bio meta terapija raka kao što je CAR-T, odgovori tipa 2 su mobilisani da se bore protiv parazitskih imunih pretnji poput crva.
Do sada su istraživači mislili da imuni faktori tipa 2 nisu korisni u borbi protiv raka, i da čak mogu da podstaknu rast tumora. Ali podaci atlasa ćelija pokazali su drugačije. Istraživači su primetno primetili statistički značajnu korelaciju između prisustva imunoloških faktora tipa 2 i osmogodišnje remisije bez relapsa od ALL.
Tang naglašava da su rezultati studije atlasa ćelija, iako značajni, u korelaciji. „Nismo pokazali uzročnu vezu između imuniteta tipa 2 i remisije raka“, kaže on. Ali druga studija, koju je vodila Tangova laboratorija i koja je istovremeno objavljena u Nature, sugeriše da IL-4 može da promeni metabolizam T ćelija, „oživljavajući“ ih dok se bore protiv tumora.
Za ovu drugu studiju, dizajniranu da istražuje mehanizam imuniteta tipa 2, istraživači su uporedili efekat same imunoterapije tipa 1 CAR-T sa efektom kombinovane imunoterapije tipa 1/tip 2 na tumore kod miševa. Ova kombinovana terapija uključivala je modifikovanu, dugotrajniju verziju IL-4 citokina.
Miševi koji su primali kombinovani tretman ne samo da su imali veću stopu kurativnog odgovora (86%), već su pokazali i poboljšano preživljavanje čak i nakon što je njihov imuni sistem ponovo izazvan ćelijama raka, zahvaljujući imunološkom pamćenju.
Detaljnija analiza ovih podataka otkrila je da se činilo da modifikovani IL-4 promoviše glikolizu – suštinski metabolički put koji ćelijama obezbeđuje energiju. Poput užine ugljenih hidrata usred maratona, istraživači teoretiziraju da faktori imuniteta tipa 2 poput IL-4 daju iscrpljenim T ćelijama energetski podsticaj, revitalizirajući njihovu sposobnost da se bore protiv raka.
„Želeli smo da vidimo da li bismo mogli da iskoristimo imunitet tipa 2 da poboljšamo trenutnu imunoterapiju, koja je sve usmerena na tip 1. Naši rezultati pokazuju da se imunitet tipa 1 i tipa 2 može zamisliti u smislu sinergije, kao što su jin i jang“, Tang kaže.
„Naša studija ne samo da baca svetlo na sinergiju između ova dva tipa imunološkog odgovora, već i otkriva inovativnu strategiju za unapređenje imunoterapije raka sledeće generacije integracijom imunih faktora tipa 2.
„Sve u svemu, nadam se da će ove dve studije – jedna pretklinička mehanička i jedna klinička – inspirisati polje da izazove paradigmu tipa 1 u imunoterapiji raka i preispita ulogu imuniteta tipa 2.“
