Istraživači sa Instituta za neurološka istraživanja Jan i Dan Dankan (NRI) u Teksaškoj dečijoj bolnici i Medicinskom koledžu Bejlor nedavno su napravili važan napredak u istraživanju i modeliranju neurodegenerativnih bolesti. Stvorili su model miša koji rekapitulira rane nemotorne simptome, kao i motoričke poteškoće kod Parkinsonove bolesti na način koji direktno oponaša stanje kod mnogih pacijenata.
Ovo istraživanje, objavljeno u časopisu PNAS, vodio je dr Huda Zoghbi, istaknuti profesor u Bejloru, direktor Teksaškog dečjeg NRI-a i istraživač sa Medicinskog instituta Hauard Hjuz. Zoghbijevo istraživanje se odlikuje korišćenjem tačnih modela neuroloških poremećaja kod ljudi kako bi unapredili naše razumevanje bolesti.
Parkinsonova bolest je razorno neurološko stanje koje godišnje pogađa oko 6 miliona ljudi širom sveta, uključujući oko milion Amerikanaca. Očekuje se da će se taj broj u SAD povećati za 20% do 2030. godine, prema Parkinsonovoj fondaciji. Ne postoji lek za Parkinsonovu bolest, što znači da je još važnije istražiti i razviti strategije lečenja.
Najpoznatiji simptomi Parkinsonove bolesti povezani su sa motoričkom disfunkcijom kao što su tremor i problemi sa ravnotežom koji se javljaju u kasnijem životu, ali pacijenti sa Parkinsonovom bolešću mogu imati gastrointestinalne probleme kao što su zatvor i/ili gubitak mirisa oko 20 godina pre nego što im se dijagnostikuje stanje.
Tačan uzrok Parkinsonove bolesti je još uvek u velikoj meri misterija. Naučnici veruju da će kombinacija genetskih i faktora životne sredine najverovatnije ili izazvati ili pogoršati stanje. Genetska predispozicija, kao što su mutacije u određenim genima kao što je SNCA (α-sinuklein) i drugi faktori kao što su starost, izloženost pesticidima ili drugim hemikalijama, svi mogu igrati ulogu u tome da li neko razvije Parkinsonovu bolest.
Životinjski modeli su neophodni za proučavanje ljudskih bolesti; međutim, jedan od glavnih izazova za korišćenje modela sistema je to što oni često ne odražavaju tačno ljudski poremećaj. Ograničenja modela su posebno važna kada je u pitanju proučavanje kasnih neurodegenerativnih bolesti s obzirom na sporo napredovanje decenijama.
„Izazov u korišćenju miševa za modeliranje Parkinsonove bolesti leži u činjenici da, iako miševi mogu da ostare, njihovi neuroni, čak i kada su stari dve godine, nisu baš toliko izazovni kao ljudski neuroni koji postoje decenijama. Zoghbi je rekao: „Dakle, ponekad miševi modifikovani da nose istu ljudsku mutaciju ne predstavljaju iste karakteristike koje se vide kod ljudi, verovatno zato što je potrebno mnogo vremena da se bolest manifestuje.
Pre više od 25 godina, naučnici su ustanovili da mutacije u SNCA genu dovode do akumulacije proteina α-sinukleina, uzrokujući gubitak neurona koji stvaraju dopamin u srednjem mozgu – što je obeležje Parkinsonove bolesti. Stoga je generisano nekoliko modela miša koji prekomerno proizvode mutantne oblike α-sinukleina.
Dok ovi modeli rekapituliraju neurodegeneraciju i neke karakteristike motoričke disfunkcije, miševi nisu pokazali sve karakteristike viđene kod ljudi sa Parkinsonovom bolešću.
Za svoj model, Zoghbi i dr. Ioungdoo Kim, postdoktorski saradnik na Odeljenju za molekularnu i ljudsku genetiku, koristili su CRISPR-Cas9 tehnologiju da uvedu poznatu SNCA mutaciju koja izaziva Parkinsonovu bolest pod nazivom G51D u SNCA gen kod miševa.
Kim objašnjava da jednostavno uvođenje mutacije u nativni gen omogućava „da se gen izrazi u pravo vreme, na pravom mestu i u pravoj dozi“, jer se gen proizvodi normalno, baš kao što bi bio kod čoveka. nosi mutaciju.
Kada je Kim okarakterisao miševe, otkrio je da ovaj model miša G51D u potpunosti rekapitulira progresiju Parkinsonove bolesti na način koji je sličan onome kako se razvija kod ljudi. Miševi počinju da pokazuju rane znake Parkinsonove bolesti u njihovim olfaktornim sistemima i crevima (rezultat akumulacije α-sinukleina) već u dobi od 3 meseca.
Poteškoće i gubitak neurona koji proizvode dopamin ne pojavljuju se do oko 8-10 meseci starosti kada G51D miševi pokazuju probleme u hodu i ravnoteži i pate od iste neurodegeneracije kao i ljudi.
Da se nemotorički simptomi pojavljuju mnogo ranije od tipičnih motoričkih poteškoća, naglašava važnost skrininga starijih odraslih na gubitak mirisa i opstipaciju kako bi se pomoglo u ranom otkrivanju bolesti.
„Model miša G51D predstavlja najtačniji model Parkinsonove bolesti koji je danas dostupan. Preslikavanje simptoma ranog početka kod ljudi koji nisu prikazani kod drugih modela znači da se ovi miševi mogu koristiti za praćenje bioloških promena tokom progresije Parkinsonove bolesti kako bi se bolje razumeo redosled molekularni događaji koji dovode do disfunkcije u mozgu“, rekao je Kim.
„Ovaj novi model će biti dragoceno sredstvo za pomoć u identifikaciji novih biomarkera Parkinsonove bolesti i za testiranje niza terapijskih i nefarmakoloških intervencija koje bi mogle da promene tok progresije Parkinsonove bolesti i jednodnevne, možda čak i prevencije bolesti. Zoghbi Lab će ovaj model učiniti dostupnim svakom istraživaču zainteresovanom za njega.“
