Jedinjenja i proteini su dva najosnovnija entiteta u otkrivanju lekova. Modeliranje njihovih interakcija je ključno za otkrivanje lekova. Iako trenutno ne postoji univerzalni računarski metod za predviđanje i objašnjenje svih interakcija jedinjenja i proteina (CPI), istraživači mogu doprineti izgradnji sveobuhvatne mape CPI koristeći različite biološke podatke iz različitih perspektiva.
Nedavni napredak u transkriptomskom skriningu visoke propusnosti otvorio je nove puteve za otkrivanje lekova. Transkriptomika perturbacija, koja odražava ćelijske transkriptomske odgovore na perturbacije, povezuje ključne entitete (jedinjenja) sa podacima o omici. Ovaj pristup pruža direktne rezultate o tome kako jedinjenja utiču na subjekte (pojedinačne ćelije, ćelijske linije, pacijenti), nudeći novu perspektivu za razdvajanje CPI.
U studiji objavljenoj u Cell Genomics, istraživački tim predvođen Zheng Mingiueom, Zhang Sulinom i Li Ksutongom sa Šangajskog instituta Materia Medica (SIMM) Kineske akademije nauka, razvio je alat za veštačku inteligenciju (AI) pod nazivom PertKGE, koji dekonvolutuje CPI od transkriptomike perturbacije koristeći ugrađivanje grafa znanja.
PertKGE je izgrađen na postojećim grafovima biomedicinskog znanja, ali koristi novu strategiju. Ključna inovacija leži u konstruisanju biološki značajnog grafikona znanja koji razlaže gene na DNK, RNK za glasnike (mRNA), duge nekodirajuće RNK (lncRNA), mikroRNA (miRNA), faktore transkripcije (TF), proteine koji se vezuju za RNK (RBP). ), i drugi geni koji kodiraju proteine.
Ova strategija omogućava PertKGE-u da uhvati različite fino-zrnate interakcije između gena, simulirajući post-transkripcione i post-translacione regulatorne događaje u biološkim sistemima. PertKGE zatim koristi metod ugradnje grafa znanja DistMult da projektuje sve entitete u semantički bogat skriveni prostor, omogućavajući dekonvoluciju CPI-a iz transkriptomike perturbacije.
Istraživači su opsežno procenjivali postojeće pristupe pod dve kritične postavke „hladnog starta“: zaključivanje ciljeva vezivanja za nova jedinjenja i sprovođenje virtuelnog skrininga liganda za nove ciljeve.
PertKGE je nadmašio sve tradicionalne pristupe i pristupe dubokog učenja. Takođe je demonstrirana ključna uloga inkorporiranja regulatornih događaja na više nivoa u ublažavanju predrasuda.
Primetno je da je kombinovanje PertKGE sa otkrićem lekova zasnovanim na fenotipu i meti dovelo do dva značajna nalaza. Prvi je bio identifikacija ektonukleotid pirofosfataze/fosfodiesteraze-1 (ENPP1) kao mete odgovorne za jedinstveni antitumorski imunoterapijski efekat inhibitora tankiraze K-756.
Drugi je bio otkriće pet novih pogodaka koji su ciljali na novi terapeutski cilj za rak, aldehid dehidrogenazu 1B1.
Ovi nalazi snažno sugerišu da PertKGE može pomoći farmakolozima da ubrzaju otkrivanje lekova. Gledajući unapred, očekuje se da će PertKGE integrisati više regulatornih događaja, dodatno poboljšavajući svoje prediktivne performanse i proširujući svoju primenu na analizu drugih podataka o perturbaciji.
