Naučnici u Eli i Edithe Broad centru za regenerativnu medicinu i istraživanje matičnih ćelija na UCLA identifikovali su ključne metaboličke mehanizme koje karcinom kože skvamoznih ćelija koristi da se odupre lečenju, nudeći nove uvide u to kako potencijalno zaustaviti rast raka.
Njihovi nalazi, objavljeni u Science Advances, ističu potrebu za kombinovanim terapijama koje istovremeno ciljaju na više metaboličkih puteva.
Ovaj pristup bi mogao dovesti do efikasnijih terapija ne samo za rak kože skvamoznih ćelija, koji se formira u ćelijama na površini kože, već i za bezbroj drugih karcinoma koji dele slične metaboličke karakteristike.
Istraživanje je vodio stariji autor Villiam Lovri, profesor molekularne, ćelijske i razvojne biologije na UCLA.
Lovri i njegove kolege su 2019. godine poništili osnovnu doktrinu teorije metabolizma raka poznatu kao Varburgov efekat, u kojoj se navodi da se ćelije raka prvenstveno oslanjaju na glukozu kao energiju. Umesto toga, otkrili su da su ćelije raka kože skvamoznih ćelija metabolički fleksibilne: kada je glukoza nedostupna, mogu da pređu na dobijanje energije iz aminokiseline glutamina.
„Naši podaci sugerišu da je razlog zbog kojeg su prethodni klinički napori da se cilja metabolizam raka propali taj što su se fokusirali na samo jedan po jedan put“, rekao je Lovri, pomoćnik direktora za obrazovanje i transfer tehnologije u UCLA Broad Stem Cell Research Center.
„U živom organizmu postoji više hranljivih materija koje tumori mogu da koriste da podstaknu svoj rast, čineći intervencije na jednom putu nedovoljnim.“
Nadovezujući se na ovaj rad, Carlos Galvan, diplomirani student u Lovriovoj laboratoriji i prvi autor nove studije, istražuje obim ove metaboličke fleksibilnosti i da li se ona može smanjiti.
Radeći sa modelima miševa, genetski je blokirao put koji glutamin koristi za gorivo ćelija u matičnim ćelijama folikula dlake – poznatom tipu ćelija porekla raka kože skvamoznih ćelija – i primetio njegov efekat na formiranje i rast tumora. Kao i kod prethodnih eksperimenata, tumori su jednostavno prešli na drugi izvor hranljivih materija.
„To je nešto kao udarna krtica“, rekao je Galvan, koji je takođe deo programa obuke UCLA Broad Stem Cell Research Center. „Kada blokirate jedan metabolički put, ćelije raka su dovoljno fleksibilne da pronađu drugu hranljivu materiju koja će podstaći njihov rast.“
Zatim su istraživači isprobali ono što nazivaju pristupom „dvostrukog čekića“: genetski blokirajući puteve za metabolizam glukoze i glutamina brisanjem transmitera koji omogućava preuzimanje odgovarajućih enzima. Ova strategija dvostrukog cilja bila je dovoljna da spreči rast raka kod mišjih modela.
Galvan je takođe pokušao da identifikuje mehanizme koji su omogućili ćelijama raka da preokrenu svoje metaboličke programe kako bi nastavili da rastu kada je jedan put hranljivih materija bio blokiran.
Zanimljivo je da je otkrio da metabolička fleksibilnost nije vođena transkripcionim odgovorom, kao što se u početku sumnjalo, već brzom preraspodelom proteina transportera na ćelijsku membranu, omogućavajući ćelijama da usvoje alternativne hranljive materije.
Istraživački tim radi na repliciranju svojih genetskih nalaza koristeći farmakološke inhibitore za ciljanje specifičnih enzima uključenih u ove metaboličke procese. Da bi ovu terapijsku strategiju približio pacijentima, tim je fokusiran na identifikaciju i testiranje prave kombinacije lekova koji mogu postići iste efekte koji se primećuju genetskom manipulacijom.
Dodajući još jedan sloj složenosti, istraživači su zainteresovani za razvoj lokalnog tretmana koji bi se mogao primeniti direktno na kožu. Ovaj pristup nudi jedinstvenu prednost: ciljano ciljano na mesto tumora, potencijalno minimizirajući neželjene efekte koji se često vide kod oralnih tretmana.
„Jedna prednost lečenja raka kože je dostupnost tumora“, rekao je Galvan. „Primena tretmana lokalno, sa gelom ili losionom, mogla bi biti efikasnija i bezbednija od sistemskih tretmana. Ali i dalje se suočavamo sa izazovima, kao što je osiguranje da lek može da prodre kroz kožnu barijeru i ostane moćan tokom vremena.“
Pošto razni drugi kanceri takođe koriste glukozu i glutamin da podstiču svoj rast, implikacije studije se protežu dalje od raka kože skvamoznih ćelija. Istraživači trenutno rade na primeni ove strategije na druge vrste raka, kao što je melanom.
Istraživači takođe istražuju proteinsku i post-transkripcionu regulaciju koja omogućava metaboličku fleksibilnost.
„Ako možemo da shvatimo kako ćelije raka osećaju i reaguju na metabolički stres, potencijalno bismo mogli da ciljamo osnovne mehanizme i porazimo ih u ovoj potrazi za fleksibilnošću“, rekao je Lovri, koji je i ko-direktor za obrazovanje, obuku i mentorstvo u UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center. „To bi mogla biti alternativa samo farmakološkom blokiranju transportera.“
Pomenuti eksperimentalni lekovi su korišćeni u pretkliničkim testovima i nisu odobreni od strane Uprave za hranu i lekove za upotrebu kod ljudi.
