Retov sindrom je neurorazvojni poremećaj povezan sa X-hromozomom; može dovesti do gubitka koordinacije, pokretljivosti, sposobnosti govora i upotrebe ruku, između ostalih simptoma. Sindrom je obično uzrokovan mutacijama unutar gena MECP2.
Istraživači u laboratoriji Rudolfa Dženiša, osnivača Instituta Vajthed, proučavali su Retov sindrom dugi niz godina kako bi razumeli biološke mehanizme koji izazivaju simptome bolesti i identifikovali moguće načine lečenja ili izlečenja.
Jaenisch i kolege su stekli mnogo uvida u biologiju Retovog sindroma i razvili alate koji mogu da spasu neurone od simptoma Retovog sindroma u laboratorijskim modelima. Međutim, mnogo toga o biologiji Retovog sindroma ostaje nepoznato.
Novo istraživanje Jaeniša i postdoktorke Danielle Tomasello fokusira se na nedovoljno proučavano pitanje: kako Rettov sindrom utiče na tipove ćelija u ljudskom mozgu, osim na neurone. Konkretno, Tomasello je istraživao efekte Retovog sindroma na astrocite, vrstu moždane ćelije koja podržava i obezbeđuje energiju za neurone.
Rad, objavljen u časopisu Naučni izveštaji, detaljno opisuje promene koje se dešavaju u astrocitima Retovog sindroma, posebno u odnosu na njihove mitohondrije, i pokazuje kako ove promene direktno utiču na neurone. Nalazi pružaju novi okvir za razmišljanje o Rettovom sindromu i mogućim novim putevima za terapije.
„Razmatranjem Retovog sindroma iz drugačije perspektive, ovaj projekat proširuje naše razumevanje višestruke i do sada neizlečive bolesti“, kaže Dženiš, koji je takođe profesor biologije na Tehnološkom institutu u Masačusetsu.
Mitohondrije su organele koje stvaraju energiju, koju ćelije koriste za obavljanje svojih funkcija, a poznato je da se mitohondrijska disfunkcija javlja kod Retovog sindroma. Jaenisch i Tomasello su otkrili da su mitohondrije u astrocitima posebno pogođene, čak i više nego mitohondrije u neuronima.
Tomasello je uzgajao astrocite dobijene iz ljudskih matičnih ćelija u 2D kulturama, a takođe je uzgajao 3D organoide: mini tkiva nalik mozgu koja sadrže više tipova ćelija koje rastu u strukturi koja podseća na stvarnu anatomiju mozga. Ovaj pristup je omogućio Tomasellu da koristi ljudske ćelije, a ne životinjski model, i da proučava kako se ćelije ponašaju u okruženju nalik mozgu.
Kada su istraživači posmatrali Rett astrocite uzgajane u ovim uslovima, otkrili su da su mitohondrije deformisane. Bili su kratki, mali krugovi umesto velikih, dugih ovala. Dodatne studije su pokazale dokaze da mitohondrije doživljavaju stres i da nisu u stanju da generišu dovoljno energije kroz svoje uobičajene procese.
Pošto mitohondrije nisu imale dovoljno tipičnih proteina koje koriste za proizvodnju energije, počele su da razlažu ćelijske zalihe gradivnih blokova proteina, aminokiselina, za delove da nadoknade materijal koji nedostaje. Pored toga, istraživači su primetili povećanje reaktivnih vrsta kiseonika, nusproizvoda mitohondrijalnog metabolizma koji su toksični za ćeliju.
Dalji eksperimenti sugerišu da ćelije pokušavaju da kompenzuju ovaj mitohondrijski stres povećanjem transkripcije mitohondrijalnih gena. Na primer, Tomasello je otkrio da su regioni DNK koji se nazivaju promoteri koji mogu povećati ekspresiju ključnih mitohondrijalnih gena otvoreniji za ćeliju da ih koristi u Rett astrocitima. Zajedno, ovi nalazi daju sliku teške mitohondrijalne disfunkcije u Rett astrocitima.
Iako mitohondrije u Rett neuronima nisu imale tako ozbiljne defekte, astrociti i neuroni imaju blisku vezu. Ne samo da se neuroni oslanjaju na astrocite da ih snabdevaju energijom, oni čak prihvataju i mitohondrije iz astrocita da ih koriste za sebe.
Jaenisch i Tomasello su otkrili da neuroni preuzimaju disfunkcionalne mitohondrije iz Rett astrocita većom brzinom nego što preuzimaju mitohondrije iz netaknutih astrocita. To znači da efekti Retovog sindroma na astrocite imaju direktan uticaj na neurone: disfunkcionalne mitohondrije iz astrocita završavaju u neuronima, gde izazivaju oštećenja.
Tomasello je uzeo mitohondrije iz Rett astrocita i postavio ih na zdrave i Rett neurone. U oba slučaja, neuroni su zauzeli disfunkcionalne mitohondrije u velikom broju i tada su imali značajne probleme.
Neuroni su ušli u hiperekscitabilno stanje koje je na kraju toksično za mozak. Neuroni su takođe sadržali više nivoe reaktivnih vrsta kiseonika, toksičnih nusproizvoda mitohondrijalnog metabolizma, koji mogu izazvati široko rasprostranjena oštećenja. Ovi efekti su se desili čak i kod inače zdravih neurona koji sami nisu sadržali mutaciju MECP2 koja izaziva Rett.
„Ovo pokazuje da da bismo razumeli Rettov sindrom, moramo da pogledamo dalje od onoga što se dešava u neuronima na druge tipove ćelija“, kaže Tomasello.
Učenje o ulozi koju astrociti igraju u Rettovom sindromu moglo bi da pruži nove puteve za terapije. Istraživači su otkrili da im snabdevanje pogođenih astrocita zdravim mitohondrijama pomaže da oporave normalnu mitohondrijalnu funkciju.
To sugeriše Tomasellu da bi jedna mogućnost za buduće terapije Retovog sindroma mogla biti nešto što ili cilja na mitohondrije, ili snabdeva dodatne mitohondrije kroz krvotok.
Zajedno, ovi uvidi i njihove moguće medicinske implikacije pokazuju važnost šireg pogleda na osnovnu biologiju koja leži u osnovi bolesti.
