Enzim nazvan PGK1 ima neočekivano kritičnu ulogu u proizvodnji hemijske energije u moždanim ćelijama, prema pretkliničkoj studiji koju su vodili istraživači iz Veill Cornell Medicine. Istraživači su otkrili da povećanje njegove aktivnosti može pomoći mozgu da se odupre energetskim deficitima koji mogu dovesti do Parkinsonove bolesti.
Studija, objavljena 21. avgusta u časopisu Science Advances, predstavila je dokaze da je PGK1 enzim koji „ograničava brzinu“ u proizvodnji energije u granama izlaznog signala, ili aksonima, dopaminskih neurona koji su zahvaćeni Parkinsonovom bolešću.
To znači da čak i skromno povećanje aktivnosti PGK1 može imati ogroman efekat na obnavljanje snabdevanja neurona energijom u uslovima niske potrošnje goriva – a istraživači su pokazali da bi to moglo sprečiti disfunkciju i degeneraciju aksona koji se obično vide u životinjskom modelu Parkinsonove bolesti.
„Naši nalazi pokazuju da PGK1 zaista može da napravi veliku razliku u Parkinsonovoj bolesti, na načine koje nismo očekivali“, rekao je stariji autor studije dr Timoti Rajan, profesor biohemije na tri institucije u Veill Cornell Medicine. „Veoma sam optimista da ova linija istraživanja ima potencijal da generiše nove tretmane Parkinsonove bolesti.“
Prvi autor studije bio je dr Aleksandros Kokotos, postdoktorski istraživač u Rajan laboratoriji.
Parkinsonova bolest pogađa oko milion Amerikanaca i drugi je najčešći neurodegenerativni poremećaj posle Alchajmerove. Bolest pogađa ključne populacije neurona koji proizvode dopamin, u početku slabeći njihove sinapse ili tačke veze sa drugim neuronima, i na kraju ih ubijajući. Rezultirajući znaci i simptomi bolesti uključuju poremećaje kretanja, probleme sa spavanjem i na kraju demenciju. Trenutni tretmani rešavaju simptome, ali ne zaustavljaju tok bolesti.
Decenijama su studije različitih vrsta ukazivale na neuspeh u snabdevanju neurona energijom kao faktor u Parkinsonovoj bolesti — bolesti koja pogađa neurone sa veoma visokim energetskim zahtevima. Čak i tako, istraživačima je nedostajao dobar cilj koji se odnosi na energiju za tretmane bolesti.
Novi fokus na PGK1 potiče iz nedavnih studija koje pokazuju da lek terazosin koji je odobrila Uprava za hranu i lekove, koji se koristi za lečenje povećanja prostate, takođe povećava aktivnost proizvodnje energije PGK1 i ima blagotvorne efekte na više životinjskih modela Parkinsonove bolesti.
U ovim studijama, međutim, sposobnost terazosina da pojača aktivnost PGK1 bila je prilično slaba, ostavljajući neizvesnost u pogledu njegovog mehanizma delovanja. Dodatni dokazi o predloženoj ulozi leka u jačanju neuronske zaštite došli su iz retrospektivne studije na ljudima koja pokazuje da terazosin značajno smanjuje rizik od razvoja Parkinsonove bolesti.
„Farmačke kompanije su bile skeptične da ovo slabo poboljšanje PGK1 može objasniti ove prednosti u modelima Parkinsonove bolesti“, rekao je dr Rajan, koji je takođe profesor biohemije u anesteziologiji na Veill Cornell Medicine.
U novoj studiji, tim dr Rajana je pomogao u rešavanju ovog problema sa osetljivim testovima koji su razjasnili ulogu PGK1 kao proizvođača energije u neuronima. Ova uloga, pokazali su istraživači, toliko je važna da je čak i mali podsticaj aktivnosti PGK1, kao što je terazosin, dovoljan da održi funkcionisanje aksona kada je nivo glukoze, koji PGK1 pomaže da se pretvori u osnovne jedinice hemijske energije, nizak. Eksperimenti su uključivali situacije sa niskim nivoom glukoze uzrokovane poznatim mutacijama gena povezanih sa Parkinsonovom bolešću.
Tim je takođe napravio iznenađujuće otkriće u vezi sa proteinom zvanim DJ-1, čije je oštećenje mutacijom još jedan poznati genetski uzrok Parkinsonove bolesti. DJ-1 je „pratilac“ za koji se smatra da štiti neurone sprečavajući štetnu agregaciju proteina. Međutim, tim je otkrio da DJ-1 radi u neočekivanoj ulozi snabdevanja energijom kao bliski partner PGK1 – i zaista je neophodan za prednosti poboljšanja PGK1.
Dr Rajanu, rezultati dodaju težinu teoriji da je deficit snabdevanja energijom u najranjivijim dopaminskim neuronima — usled starenja, genetskih faktora i faktora životne sredine — generalni rani pokretač Parkinsonove bolesti, i da umereno povećava aktivnost samo jednog enzim, PGK1, može biti dovoljan da preokrene ovaj deficit i blokira proces bolesti.
„Sada mogu da kažem da sam uveren da je ovaj enzim ono što bi trebalo da bude meta“, rekao je dr Rajan. „S obzirom na pozitivan uticaj terazosina u zaštiti od Parkinsonove bolesti kod ljudi, i činjenicu da ovaj lek nikada nije optimizovan za poboljšanje PGK1, uzbudljivo je razmotriti mogući klinički uticaj novih lekova koji, u poređenju sa terazozinom, mogu više da poboljšaju aktivnost PGK1 snažno i selektivno“.
