Dve studije objavljene u najnovijem izdanju časopisa Cell od strane istraživača Univerziteta u Pitsburgu otkrivaju kako imunoterapije koje ciljaju imunološke kontrolne tačke PD1 i LAG3 rade zajedno kako bi aktivirale imune odgovore. Nalazi bacaju svetlo na to zašto kombinovane terapije koje ciljaju na obe kontrolne tačke mogu poboljšati ishode za pacijente sa melanomom u poređenju sa monoterapijama koje ciljaju samo na PD1.
Koristeći podatke iz kliničkog ispitivanja na ljudima i životinjske modele, istraživači su istraživali odgovore CD8 + T ćelija koje ubijaju tumor. Tokom dugih borbi sa rakom, imunološke kontrolne tačke se akumuliraju na površini T ćelija, delujući kao kočnice njihove aktivnosti i izazivajući iscrpljenost. Inhibitori imunoloških kontrolnih tačaka koji pomažu u oslobađanju ovih kočnica i borbi protiv iscrpljenosti T ćelija su revolucionirali lečenje raka, ali pošto mnogi pacijenti ne reaguju, potrebno je više istraživanja da bi se razumelo kako se ovi lekovi mogu kombinovati da bi se poboljšala njihova efikasnost.
„Ove studije su prvo dubinsko ispitivanje odgovora imunog sistema na blokiranje PD1 i LAG3“, rekao je dr Dario A. A. Vignali, predsedavajući i istaknuti profesor Odeljenja za imunologiju u Pitu, viši autor dva od papiri. „Otkrili smo da ciljanje PD1 u odnosu na PD1 i LAG3 modulira funkciju CD8 + T ćelija na iznenađujuće različite načine. Razumevanje ovih mehanizama je relevantno za način na koji razmišljamo o kombinovanim terapijama i optimizujemo koji lekovi se najbolje uklapaju.“
Godine 2022., relatlimab koji cilja na LAG3 je odobrila američka Uprava za hranu i lekove kao kombinovani tretman sa nivolumabom, koji cilja na PD1, za pacijente sa metastatskim melanomom. Pokazalo se da ova kombinacija značajno poboljšava ishode pacijenata u poređenju sa samim nivolumabom, ali prema Vignaliju, mehanizmi koji su u osnovi ovog poboljšanog antitumorskog imuniteta bili su nepoznati. Ove nove studije pomažu da se popuni ovaj jaz.
Za prvu studiju, Vignali je udružio snage sa ko-starijim autorima Džonom Kirkvudom, dr, istaknutim profesorom medicine u Pittu i direktorom programa za melanom i rak kože u UPMC Hillman Cancer Center i Tullia Bruno, dr., docentom imunologije u Pittu, i glavni autor dr Anthoni Cillo, docent za imunologiju u Pittu. Istraživači su vodili kliničko ispitivanje kako bi istražili imune odgovore pacijenata sa melanomom koji su primali relatlimab, nivolumab ili oba leka.
Analizirajući uzorke krvi i tumora, otkrili su da su pacijenti koji su primali oba leka imali poboljšane CD8 + T ćelijske odgovore povezane sa poboljšanim sposobnostima ubijanja raka u poređenju sa pacijentima koji su lečeni bilo kojim od ovih lekova, uprkos tome što su ćelije zadržale obeležja iscrpljenosti.
„Iznenadili smo se kada smo videli da je istovremeno blokiranje i PD1 i LAG3 dovelo do mnogo većih promena nego što biste očekivali da sami dodate efekte blokiranja PD1 ili LAG3“, rekao je Cillo. „Ovi nalazi pokazuju da ove imunološke kontrolne tačke inhibiraju različite aspekte funkcije CD8 + T ćelija, što im omogućava da se sinergiraju na neočekivan način.“
Prema istraživačima, još jedan ključni nalaz iz analize uzoraka pacijenata je da relatlimab nije inertan. Ova studija je bila jedinstvena po tome što su pacijenti u početku primali četiri nedelje terapije samo relatlimabom, nivolumabom samim ili u kombinaciji, što je omogućilo istraživačima da ispitaju efekat svakog terapijskog režima.
Nekoliko prethodnih studija je otkrilo da sam relatlimab ne poboljšava antitumorski imunitet, već je bio efikasan samo u kombinaciji sa nivolumabom. Pokazujući kako relatlimab utiče na odgovore T ćelija, novi nalazi sugerišu da bi se terapija mogla kombinovati sa drugim imunoterapijama kako bi se poboljšali odgovori.
„Posebno smo uzbuđeni zbog ovog istraživanja jer su analize obavljene na uzorcima pacijenata koji nisu primili prethodnu imunoterapiju, što nam je omogućilo da procenimo uticaj LAG3 i PD1 samog i u kombinaciji na imuni odgovor kod ovih tumora pacijenata“, rekao je Bruno. „Ovo će nam dati dalji uvid u pametne kombinacije imunoterapije za pacijente sa nadom u poboljšanu efikasnost.“
Druga studija, koju su vodili Lorens Endrjuz, doktor nauka, viši naučnik u Arcellk-u, koji je ovaj posao radio kao naučnik u Vignalijevoj laboratoriji, i Semjuel Batler, sadašnji diplomirani student u Vinjalijevoj laboratoriji, koristili su miševe koji su bili genetski modifikovani tako da da njihove CD8 + T ćelije nisu proizvele PD1, LAG3 ili oboje.
U mišjem modelu melanoma, T ćelije sa nedostatkom na obe imunološke kontrolne tačke povećale su klirens tumora i poboljšale preživljavanje u poređenju sa onima kojima nedostaje PD1 ili LAG3, pojačavajući rezultate kliničkog ispitivanja. Dalje, njihovi eksperimenti su otkrili mehanizme u kojima PD1 i LAG3 sinergizuju da ometaju antitumorski imunitet.
Treća studija, objavljena u istom izdanju Cell, koju su vodili istraživači Univerziteta u Pensilvaniji i na kojoj je Vignali bio koautor, složila se sa ovim zapažanjima i pružila dodatni uvid u to kako LAG3 i PD1 doprinose iscrpljenju T ćelija na različite načine.
Zajedno, ova tri rada pružaju mehanistički uvid u to kako PD1 i LAG3 funkcionišu sami iu kombinaciji i ističu mogućnosti za dalji klinički razvoj.
