Studija MIT-a objavljena u časopisu Priroda pruža nove dokaze o tome kako određene ćelije i kola postaju ranjivi u Alchajmerovoj bolesti, i naglašava druge faktore koji mogu pomoći nekim ljudima da pokažu otpornost na kognitivni pad, čak i usred jasnih znakova patologije bolesti.
Da bi istakli potencijalne ciljeve za intervencije za održavanje kognicije i pamćenja, autori su se angažovali u novom poređenju ekspresije gena u više regiona mozga kod ljudi sa ili bez Alchajmerove bolesti, i sproveli laboratorijske eksperimente kako bi testirali i potvrdili svoje glavne nalaze.
Sve ćelije mozga imaju istu DNK, ali ono što ih čini različitim, kako po identitetu, tako i po njihovoj aktivnosti, su njihovi obrasci kako izražavaju te gene. Nova analiza je izmerila razlike u ekspresiji gena u više od 1,3 miliona ćelija više od 70 tipova ćelija u šest regiona mozga od 48 donatora tkiva, od kojih je 26 umrlo sa dijagnozom Alchajmerove bolesti, a 22 bez.
Kao takva, studija pruža jedinstveno veliko, dalekosežno, a opet detaljno objašnjenje o tome kako se aktivnost moždanih ćelija razlikuje usred Alchajmerove bolesti po tipu ćelije, regionu mozga, patologiji bolesti i kognitivnoj proceni svake osobe dok je još živa.
„Specifični regioni mozga su ranjivi kod Alchajmerove bolesti i postoji važna potreba da se razume kako su ovi regioni ili određeni tipovi ćelija ranjivi“, rekao je ko-stariji autor Li-Huei Tsai, profesor neuronauke Picover i direktor Instituta za učenje i učenje Picover. Memorija i inicijativa za starenje mozga na MIT-u.
„A mozak nisu samo neuroni. To su mnogi drugi tipovi ćelija. Kako ovi tipovi ćelija mogu različito reagovati, u zavisnosti od toga gde se nalaze, nešto je fascinantno što smo tek na početku posmatranja.“
Ko-stariji autor Manolis Kellis, profesor računarskih nauka i šef MIT-ove grupe za računarsku biologiju, uporedio je tehniku koja se koristi za merenje poređenja ekspresije gena, profilisanje RNK jedne ćelije, sa mnogo naprednijim „mikroskopom“ od onih koji su prvi omogućili Aloisu Alchajmera da okarakteriše patologiju bolesti pre više od jednog veka.
„Tamo gde je Alchajmer u svom mikroskopu video plakove amiloidnog proteina i fosforilisane tau zaplete, naš jednoćelijski „mikroskop“ nam govori, ćeliju po ćeliju i gen po gen, o hiljadama suptilnih, ali važnih bioloških promena kao odgovor na patologiju“, rekao je Kelis.
„Povezivanje ovih informacija sa kognitivnim stanjem pacijenata otkriva kako su ćelijski odgovori povezani sa kognitivnim gubitkom ili otpornošću, i može pomoći u predlaganju novih načina za lečenje kognitivnog gubitka. Patologija može prethoditi kognitivnim simptomima deceniju ili dve pre nego što se kognitivni pad dijagnostikuje. Ako postoji ne možemo mnogo učiniti u vezi sa patologijom u toj fazi, možemo barem pokušati da zaštitimo ćelijske puteve koji održavaju kognitivne funkcije.“
Hansruedi Matis, bivši postdoktor MIT-a u laboratoriji Tsai, koji je sada docent na Univerzitetu u Pitsburgu, Carles Boik, bivši diplomirani student u Kellisovoj laboratoriji, koji je sada postdoktor na Harvardskoj medicinskoj školi, i Leila Akai, diplomirani student u Tsaijevoj laboratoriji, vodio je studiju analizirajući prefrontalni korteks, entorhinalni korteks, hipokampus, prednji talamus, ugaoni girus i srednji temporalni korteks.
Uzorci mozga došli su iz Studije o religijskom poretku i projekta Rush Memori and Aging na Univerzitetu Rush.
Neki od najranijih znakova amiloidne patologije i gubitka neurona kod Alchajmerove bolesti javljaju se u regionima fokusiranim na pamćenje koji se nazivaju hipokampus i entorhinalni korteks. U tim regionima, iu drugim delovima moždane kore, istraživači su uspeli da odrede potencijalni razlog zašto.
Jedan tip ekscitatornog neurona u hipokampusu i četiri u entorhinalnom korteksu bili su značajno manje zastupljeni kod ljudi sa Alchajmerom nego kod ljudi bez.
Pojedinci sa osiromašenim tim ćelijama pokazali su se znatno lošije u kognitivnim procenama. Štaviše, mnogi ranjivi neuroni su bili međusobno povezani u zajedničko neuronsko kolo. I isto tako važno, nekoliko je direktno eksprimovalo protein koji se zove Reelin, ili su bili direktno pod uticajem Reelin signalizacije.
Sve u svemu, stoga, nalazi jasno ističu posebno ranjive neurone, čiji je gubitak povezan sa smanjenom kognicijom, koji dele neuronski krug i molekularni put.
Cai je primetio da je Reelin postao istaknut u istraživanju Alchajmerove bolesti zbog nedavnog istraživanja čoveka u Kolumbiji. Imao je retku mutaciju u Reelin genu koja je uzrokovala da protein bude aktivniji, i bio je u stanju da ostane kognitivno zdrav u poodmaklim godinama uprkos tome što je imao snažnu porodičnu predispoziciju za ranu Alchajmerovu bolest.
Nova studija pokazuje da je gubitak neurona koji proizvode Reelin povezan sa kognitivnim padom. Uzeto zajedno, to može značiti da mozak ima koristi od Reelina, ali da neuroni koji ga proizvode mogu biti izgubljeni kod barem nekih pacijenata sa Alchajmerom.
„Možemo misliti da Reelin ima možda neku vrstu zaštitnog ili blagotvornog efekta“, rekao je Akai. „Ali još uvek ne znamo šta radi ili kako bi mogao da pruži otpornost.
U daljoj analizi, istraživači su takođe otkrili da su specifično ranjivi inhibitorni podtipovi neurona identifikovani u prethodnoj studiji iz ove grupe u prefrontalnom korteksu takođe uključeni u signalizaciju reelina, dodatno pojačavajući značaj molekula i njegovog signalnog puta.
Da bi dalje proverio svoje rezultate, tim je direktno ispitao uzorke ljudskog moždanog tkiva i mozgove dve vrste miševa sa Alchajmerovim modelom. Naravno, ti eksperimenti su takođe pokazali smanjenje neurona pozitivnih na Reelin u entorhinalnom korteksu čoveka i miša.
Da bi pronašli faktore koji bi mogli da očuvaju spoznaju, čak i usred patologije, tim je ispitao koji geni, u kojim ćelijama i u kojim regionima su najbliže povezani sa kognitivnom otpornošću, koju su definisali kao rezidualnu kognitivnu funkciju, iznad tipičnog kognitivnog gubitka koji se očekivao. uočenu patologiju.
Njihova analiza je dala iznenađujući i specifičan odgovor: u nekoliko regiona mozga, astrociti koji su eksprimirali gene povezane sa antioksidativnom aktivnošću i sa metabolizmom holina i biosintezom poliamina bili su značajno povezani sa održivom kognicijom, čak i usred visokih nivoa tau i amiloida.
Rezultati su pojačali rezultate prethodnih istraživanja koje su predvodile Tsai i Susan Lundkvist u kojima su pokazali da dodatak ishrani holina pomaže astrocitima da se izbore sa disregulacijom lipida uzrokovanom najznačajnijim genom za rizik od Alchajmerove bolesti, varijantom APOE4.
Nalazi antioksidansa takođe su ukazali na molekul koji se može naći kao dodatak ishrani, spermidin, koji može imati antiinflamatorna svojstva, iako bi takvoj asocijaciji bio potreban dalji rad da bi se utvrdilo uzročno-posledično.
Kao i ranije, tim je otišao dalje od predviđanja iz analize ekspresije jednoćelijske RNK da bi napravio direktna zapažanja u moždanom tkivu uzoraka. Oni koji potiču od kognitivno otpornih pojedinaca zaista su pokazali povećanu ekspresiju nekoliko gena eksprimiranih astrocita za koje se predviđa da su povezani sa kognitivnom otpornošću.
Da bi analizirali brdo podataka o jednoj ćeliji, istraživači su razvili novu robusnu metodologiju zasnovanu na grupama koordinirano eksprimiranih gena (poznatih kao „genski moduli“), na taj način iskorišćavajući obrasce korelacije ekspresije između funkcionalno povezanih gena u istom modulu.
„U principu, 1,3 miliona ćelija koje smo ispitali moglo bi da koristi svojih 20.000 gena u astronomskom broju različitih kombinacija“, objašnjava Kelis. „U praksi, međutim, primećujemo mnogo manji podskup koordinisanih promena. Prepoznavanje ovih koordinisanih obrazaca omogućava nam da zaključimo mnogo robusnije promene, jer su zasnovane na više gena u istom funkcionalno povezanom modulu.“
On je ponudio ovu analogiju: sa mnogo zglobova u svojim telima, ljudi su mogli da se kreću na sve vrste ludih načina, ali u praksi se bave mnogo manje koordinisanih pokreta, poput hodanja, trčanja ili plesa. Nova metoda omogućava naučnicima da identifikuju takve koordinirane programe ekspresije gena kao grupu.
Dok su Kellisove i Tsaijeve laboratorije već izvestile o nekoliko značajnih nalaza iz skupa podataka, istraživači očekuju da mnoga još moguća značajna otkrića i dalje čekaju da se pronađu u riznici podataka. Da bi olakšao takvo otkriće, tim je postavio zgodne analitičke alate i alate za vizuelizaciju zajedno sa podacima na Kellisovoj veb stranici.
„Skup podataka je tako neizmerno bogat. Fokusirali smo se na samo nekoliko aspekata koji su istaknuti za koje verujemo da su veoma, veoma interesantni, ali nikako nismo iscrpili ono što se može naučiti sa ovim skupom podataka“, rekao je Kellis. „Očekujemo još mnogo otkrića i nadamo se da će mladi istraživači (svih uzrasta) odmah zaroniti i iznenaditi nas sa još mnogo uvida.
U budućnosti, rekao je Kellis, istraživači proučavaju kontrolna kola povezana sa različito eksprimiranim genima, da bi razumeli genetske varijante, regulatore i druge faktore pokretača koji se mogu modulirati da bi se preokrenule kola bolesti u regionima mozga, tipovima ćelija i različitim stadijuma bolesti.
