Autoimune bolesti jetre (ALD), uključujući autoimuni hepatitis (AIH), primarni bilijarni holangitis (PBC) i primarni sklerozirajući holangitis (PSC), su složena stanja koja uključuju imunološko posredovano oštećenje jetre. Ove bolesti su sve češće, ali njihova patogeneza ostaje uglavnom nejasna.
Objavljen u Journal of Clinical and Translational Hepatology, pregled istražuje ulogu ćelijske heterogenosti u razumevanju i potencijalnom lečenju ovih stanja.
Hepatociti i ćelije intrahepatičnih žučnih kanala potiču od hepatoblasta, dok ćelije ekstrahepatičnih žučnih kanala dele razvojno poreklo sa pankreasom i duodenumom. Hepatociti pokazuju heterogenost duž centralne ose vena-portal, obeleženu zonskom distribucijom ključnih ekspresija gena jetre i homeostatskom proliferacijom pod uticajem VNT i RSPO3 signalizacije iz endotela centralne vene.
AIH uključuje hroničnu upalu jetre, prvenstveno usmerenu na hepatocite, što dovodi do povišenih nivoa aminotransferaze u serumu, povećanog imunoglobulina G (IgG) i cirkulišućih autoantitela. Autoimuni odgovor kod AIH-a može biti pokrenut molekularnom mimikijom, gde T ćelije greškom napadaju proteine domaćina.
Prisustvo autoantitela i antigen-specifičnih citotoksičnih T ćelija pogoršava oštećenje jetre. Smanjena aktivnost deoksiribonukleaze I takođe igra ključnu ulogu smanjenjem apoptotičkog klirensa ćelija, čime se intenzivira autoimuna reakcija. Ključni inflamatorni medijatori kao što je interferon-gama (IFN-γ) indukuju ekspresiju hemokina i adhezionih molekula u hepatocitima, promovišući upalu i prezentaciju antigena T-helper (Th) ćelijama i CD8 + T limfocitima.
PBC pretežno utiče na epitelne ćelije malih žučnih kanala, što dovodi do hronične intrahepatične holestaze. Karakteriše ga ne-gnojni destruktivni holangitis, PBC se manifestuje povišenom alkalnom fosfatazom (ALP), γ-glutamil transpeptidazom (GGT), nivoima IgM i anti-mitohondrijskim antitelima (AMA). Hemokinski ligand C-Ks3-C motiva hemokina je umešan u oštećenje žučnih kanala, pri čemu epitelne ćelije pokazuju visoku proliferativnu aktivnost da bi kompenzovale gubitak ćelija. Podaci koji se pojavljuju naglašavaju značajan proliferativni odgovor ćelija žučnih kanala kao zaštitni mehanizam protiv specifičnih povreda jetre.
PSC uključuje hroničnu upalu i fibrozu intra- i ekstrahepatičnih žučnih kanala, što dovodi do stenoze i eventualnih okluzija. Tačna patogeneza ostaje neuhvatljiva, ali PSC je obeležen karakterističnim obrascem povrede i upale žučnih kanala. U PSC, ćelije žučnih kanala pokazuju degenerativne i atrofične karakteristike, doprinoseći progresiji bolesti. Istraživanja pokazuju da specifične podskupine ćelija žučnih kanala mogu da se razmnožavaju i diferenciraju u fenotipove slične neuronima kao odgovor na oštećenje jetre.
MiRNA su kritični post-transkripcijski regulatori gena uključeni u različita autoimuna stanja, uključujući ALD. Specifične miRNA, kao što su miR-21, miR-122 i miR-155, koreliraju sa ozbiljnošću AIH, utičući na ključne patogene procese. Disregulisane miRNA mogu poslužiti kao biomarkeri za aktivnost bolesti i zadržati potencijal za terapeutsku modulaciju za obnavljanje imunološke tolerancije i smanjenje autoimunih odgovora.
Pojava jednoćelijskog sekvenciranja RNK (scRNA-sek) i prostorne transkriptomike je revolucionirala naše razumevanje ćelijske heterogenosti u ALD. Ove tehnologije omogućavaju rezoluciju bez presedana u identifikaciji ćelijskih subpopulacija i razumevanju mehanizama međućelijske komunikacije. Integracijom scRNA-sek i prostorne transkriptomike, istraživači mogu mapirati distribucije ćelijskog tipa i razjasniti patogene mehanizme, utirući put za ciljane terapijske intervencije.
Razumevanje heterogenosti ciljnih ćelija u ALD daje novi uvid u njihovu patogenezu i potencijalne strategije lečenja. AIH, PBC i PSC pokazuju različite ćelijske mete i inflamatorne profile, naglašavajući važnost personalizovanih pristupa u upravljanju ovim bolestima. Napredak u tehnologijama kao što su scRNA-sek i prostorna transkriptomika nude obećavajuće puteve za buduća istraživanja i kliničke primene.
