Mreža proteina koja se nalazi u centralnom nervnom sistemu mogla bi da se iskoristi za povećanje efikasnosti i smanjenje neželjenih efekata popularnih lekova za dijabetes i gubitak težine, prema novom istraživanju sa Univerziteta u Mičigenu.
Studija, objavljena danas u Journal of Clinical Investigation, fokusirala se na dva proteina nazvana melanokortin 3 i melanokortin 4, koji se nalaze prvenstveno na površini neurona u mozgu, koji igraju centralnu ulogu u regulisanju ponašanja pri hranjenju i održavanju energetskog balansa tela.
Melanokortin 3 i melanokortin 4 utiču na sve, od otkrivanja dugotrajnih zaliha energije do obrade signala iz creva u vezi sa kratkoročnom sitošću ili sitošću, rekao je fiziolog U-M Roger Cone, koji je vodio studiju.
Lekovi poznati kao GLP-1 agonisti, koji uključuju semaglutide (npr. Ozempic) i tirzepatide (npr. Mounjaro), nedavno su dobili značajnu pažnju zbog svoje efikasnosti u lečenju ne samo dijabetesa tipa 2, već i gojaznosti, srčanih bolesti i potencijalne zavisnosti . Oni rade tako što oponašaju prirodni hormon koji creva proizvodi kada je puna, pokrećući mozak da smanji ponašanje pri hranjenju.
„Dakle, očigledno pitanje za nas je bilo: kako ovi GLP-1 lekovi, koji rade tako što manipulišu signalima sitosti, funkcionišu kada aktiviramo sistem melanokortina?“ rekao je Cone, profesor molekularne i integrativne fiziologije na Medicinskoj školi U-M i direktor Instituta za prirodne nauke U-M, gde se nalazi njegova laboratorija.
Radeći na modelima miševa, Cone i njegove kolege su testirali efekte nekoliko hormona koji smanjuju unos hrane. Uporedili su rezultate kod normalnih miševa sa miševima kojima je genetski nedostajao protein MC3R, kod miševa kojima su date hemikalije da blokiraju aktivnost MC3R i kod miševa kojima je dat lek za povećanje aktivnosti MC4R. (Zato što je MC3R prirodni negativni regulator MC4R, što znači da smanjuje aktivnost MC4R, blokirajući MC3R i povećanje aktivnosti MC4R ima slične efekte.)
U svim slučajevima, Naima Dahir, prvi autor studije i postdoktorski istraživač u Coneovoj laboratoriji, i kolege su otkrili da prilagođavanje sistema melanokortina – bilo inhibicijom MC3R ili povećanjem aktivnosti MC4R – čini miševe osetljivijim na lekove GLP-1 i drugi hormoni koji utiču na ponašanje pri hranjenju. Miševi kojima je dat lek GLP-1 u kombinaciji sa MC4R agonistom ili MC3R antagonistom pokazali su do pet puta veći gubitak težine i smanjeno hranjenje od miševa koji su primali samo GLP-1 lekove.
„Otkrili smo da aktiviranje centralnog sistema melanokortina povećava osetljivost životinja na efekte ne samo GLP-1, već i na svaki hormon protiv hranjenja koji smo testirali“, rekao je Cone.
Istraživači su takođe merili aktivnost u delovima mozga za koje se smatra da izazivaju mučninu kao odgovor na lekove GLP-1 i nisu primetili povećanu aktivaciju kada su lekovi GLP-1 kombinovani sa promenama u sistemu melanokortina. Nasuprot tome, primena neurona melanokortina značajno je povećala aktivaciju neurona lekom GLP-1 u centrima za hranjenje hipotalamusa u mozgu.
Nalazi pokazuju da bi uparivanje postojećih GLP-1 lekova sa MC4R agonistom moglo povećati osetljivost na željene efekte lekova do pet puta, bez povećanja neželjenih neželjenih efekata. Na kraju, ovaj pristup bi mogao omogućiti pacijentima koji su osetljivi na neželjene efekte da uzmu nižu dozu, ili bi mogao da poboljša rezultate kod pacijenata koji nisu reagovali na postojeće doze leka. Dalji razvoj lekova i kliničko testiranje su potrebni pre nego što se to dogodi.
Iako je ovo istraživanje sprovedeno samo na modelima miševa, Cone je optimista da će se rezultati dobro preneti na ljude.
„Sistem melanokortina je visoko očuvan kod ljudi“, rekao je on. „Sve što smo primetili kod miša tokom proteklih decenija proučavajući ove proteine je takođe pronađeno kod ljudi, tako da sumnjam da bi ovi rezultati takođe mogli da se prevedu na pacijente.“
