Kardiovaskularne bolesti često kulminiraju srčanom insuficijencijom, čiji je znak fibroza, oblik ožiljaka tkiva. Srčana fibroza u početku popravlja oštećeno srčano tkivo, ali brzo može postati prekomerna i patološka. Identifikovanje mehanizama iza fibroze je centralna tačka u kardiovaskularnim istraživanjima, a sada su naučnici sa Medicinskog fakulteta Levis Katz na Univerzitetu Templ otkrili kritični genetski mehanizam koji pokreće proces – i identifikovali su novu metu za preokretanje.
„Kod patološke fibroze, rezidentni fibroblasti u srcu koji se aktiviraju povredom tkiva diferenciraju se u miofibroblaste koji zatim proizvode i luče prekomerni ekstracelularni matriks“, objasnio je dr Džon V. Elrod, direktor Centra za otkrivanje starenja i kardiovaskularnog sistema (ACDC) i profesor kardiovaskularnih nauka na Medicinskom fakultetu Katz, i viši istraživač na novoj studiji.
„Aktivacija fibroblasta često zavisi od transformacije faktora rasta-β (TGFβ), a mi sada po prvi put pokazujemo da TGFβ povećava enzim ATP-citrat liazu (ACLI), koji se lokalizuje na jezgro ćelije i interaguje na određenim mestima na genima. epigenetski pokreću i održavaju fibrozu.“
Tim dr Elroda je dalje otkrio da inhibicija ACLI sprečava formiranje miofibroblasta i aktivaciju epigenetskih mesta. Ovo otkriće označava ACLI kao novu terapijsku metu za preokret fibroze. Tim je opisao svoje nalaze u radu objavljenom na internetu u časopisu Nature Cardiovascular Research.
Novi rad se zasniva na prethodnim zapažanjima iz laboratorije dr. Elroda, posebno na njihovom prethodnom otkriću signalnog puta koji promoviše formiranje miofibroblasta putem demetilacije histona. Demetilacija histona je epigenetska modifikacija uključena u transkripciju gena i srodne procese koji regulišu tok genetskih informacija u ćelijama. Ranije istraživanje tima je takođe pokazalo da inhibicija metaboličkog puta poznatog kao glutaminoliza može preokrenuti fibrozu posredovanu miofibroblastom na epigenetski zavisan način.
ACLI je ključna komponenta najnovijeg istraživanja dr Elroda i njegovih kolega, zahvaljujući vezi između glutaminolize, nivoa metabolita i biosinteze acetil-CoA. Takođe je poznato da ACLI održava acetilaciju histona, što utiče na procese koji određuju sudbinu ćelije. U novoj studiji, tim dr Elroda, predvođen MD/Ph.D. diplomirani student Michael P. Lazaropoulos, pokušao je da bolje razume učešće ACLI-a i, preciznije, ulogu acetilacije histona u regulisanju sudbine miofibroblasta.
U početnim eksperimentima sprovedenim na srčanim fibroblastima izolovanim od miševa, istraživači su pokazali da je ACLI neophodan za diferencijaciju miofibroblasta i da njegova inhibicija preokreće profibrotični fenotip miofibroblasta, vraćajući ćelije u manje patogeno stanje.
Koristeći novi genetski sistem koji je omogućio istovremeno brisanje gena i praćenje proteina, oni su zatim pokazali da se ACLI translocira u ćelijsko jezgro, gde stupa u interakciju sa faktorom transkripcije poznatim kao SMAD. Uz pomoć SMAD-a, ACLI se usmerava na lokacije unutar genoma gde njegovo učešće u acetilaciji histona olakšava fibrozu.
„Otkrili smo da vezivanje ACLI-a za SMAD omogućava ACLI-u da se lokalizuje na specifične genetske lokuse, gde se zatim zaključava u genetskom programiranju koje promoviše formiranje miofibroblasta i fibrozni fenotip,“ objasnio je dr Elrod.
Tim dr Elroda je dalje pokazao da ACLI inhibicija preokreće sudbinu miofibroblasta, omogućavajući ćelijama da se vrate u fenotip koji nije bolestan. Ovo je pokazano kod srčanih fibroblasta miševa i srčanih fibroblasta izolovanih od pacijenata sa srčanom insuficijencijom. ACLI je eksperimentalno inhibiran na dva načina, uključujući farmakološkom intervencijom i genetskim poremećajem.
„Zbog ovih zapažanja, možemo sa sigurnošću reći da su epigenetski mehanizmi koji uključuju acetilaciju od suštinskog značaja za održavanje fibroznog procesa u srčanim ćelijama“, rekao je dr Elrod. „Sada imamo i cilj – ACLI – da preokrenemo fibrozu, na osnovu naših studija na životinjskim ćelijama i ćelijama ljudskih pacijenata.“
Dr Elrod se nada da će unaprediti translacioni uticaj novih nalaza istraživanjem farmakoloških agenasa sposobnih da inhibiraju ACLI. „Jedan od agenasa koje smo koristili u našim eksperimentima je istražen u kliničkim ispitivanjima za druge primene“, primetio je on. Pored istraživanja terapeutskih puteva, njegov tim takođe planira da proširi svoja otkrića na druge bolesti koje uključuju patološku fibrozu.
