Rak pankreasa je posebno agresivan rak koji se teško leči, delom zato što je često otporan na hemoterapiju. Istraživači sa Stanforda su otkrili da je ovaj otpor povezan i sa fizičkom krutošću tkiva oko ćelija raka i sa hemijskim sastavom tog tkiva. Njihov rad, objavljen 4. jula u Nature Materials, pokazuje da se ova otpornost može preokrenuti i otkriva potencijalne mete za nove tretmane raka pankreasa.
„Otkrili smo da čvršće tkivo može uzrokovati da ćelije raka pankreasa postanu otporne na hemoterapiju, dok je mekše tkivo učinilo da ćelije raka bolje reaguju na hemoterapiju“, rekla je Sara Heilshorn, profesorka nauke o materijalima i inženjeringa na Stanfordu i viši autor rada.
„Ovi rezultati sugerišu uzbudljiv novi pravac za budući razvoj lekova koji će pomoći u prevazilaženju hemorezistencije, što je veliki klinički izazov kod raka pankreasa.“
Istraživači su fokusirali svoje napore na duktalni adenokarcinom pankreasa, rak koji počinje u ćelijama koje oblažu kanale pankreasa i čini 90% slučajeva raka pankreasa. Kod ovih karcinoma, mreža materijala između ćelija, poznata kao ekstracelularni matriks, postaje znatno čvršća.
Naučnici su izneli teoriju da ovaj čvrsti materijal deluje kao fizički blok, sprečavajući lekove za hemoterapiju da dođu do ćelija raka, ali tretmani zasnovani na ovoj ideji nisu bili efikasni kod ljudi.
Heilshorn je radio sa dr. student Bauer LeSavage, glavni autor rada, da razvije novi sistem za proučavanje ovih promena u ekstracelularnom matriksu i bolje razume njihov uticaj na ćelije raka pankreasa. Dizajnirali su trodimenzionalne materijale koji su oponašali biohemijska i mehanička svojstva tumora pankreasa i zdravog tkiva pankreasa i koristili ih za kultivaciju ćelija pacijenata obolelih od raka pankreasa, koje su dobili od Calvina Kuoa, profesora Maureen Liles D’Ambrogio na Stanfordskoj medicini. .
„Napravili smo dizajnersku matricu koja bi nam omogućila da testiramo ideju da ove ćelije raka mogu reagovati na hemijske signale i mehanička svojstva u matrici oko njih“, rekao je Heilshorn.
Koristeći svoj novi sistem, istraživači su selektivno aktivirali određene tipove receptora u ćelijama raka i prilagodili hemijska i fizička svojstva njihove dizajnerske matrice. Otkrili su da su karcinomu pankreasa potrebne dve stvari da bi postao otporan na hemoterapiju: fizički krut ekstracelularni matriks i velike količine hijaluronske kiseline — polimera koji pomaže da se učvrsti ekstracelularni matriks i stupa u interakciju sa ćelijama preko receptora zvanog CD44.
U početku su ćelije raka pankreasa u čvrstom matriksu punom hijaluronske kiseline reagovale na hemoterapiju. Ali posle nekog vremena u ovim uslovima, ćelije raka postale su otporne na hemoterapiju – one su stvarale proteine u ćelijskoj membrani koji su mogli brzo da ispumpaju lekove za hemoterapiju pre nego što su mogli da stupe na snagu. Istraživači su otkrili da bi mogli da preokrenu ovaj razvoj tako što će ćelije pomeriti na mekši matriks (čak i ako je još uvek bogat hijaluronskom kiselinom) ili blokirati CD44 receptor (čak i ako je matriks još uvek krut).
„Možemo da vratimo ćelije u stanje u kome su osetljive na hemoterapiju“, rekao je Heilshorn. „Ovo sugeriše da ako možemo poremetiti signalizaciju krutosti koja se dešava preko CD44 receptora, možemo učiniti da se rak pankreasa pacijenata leči normalnom hemoterapijom.“
Otkriće da ćelije raka pankreasa komuniciraju sa krutim matriksom oko njih preko CD44 receptora bilo je iznenađenje, rekao je Heilshorn. Na druge vrste raka mogu uticati mehanička svojstva ekstracelularnog matriksa, ali ove interakcije obično funkcionišu kroz drugu klasu receptora koji se nazivaju integrini.
„Pokazali smo da ćelije raka pankreasa uopšte ne koriste integrinske receptore u našim materijalima“, rekao je Heilshorn. „To je važno, jer ako želite da dizajnirate lek za resenzibilizaciju ćelija pacijenata na hemoterapiju, morate znati koji biološki put da ometate.“
Heilshorn i njene kolege nastavljaju da istražuju CD44 receptor i lanac događaja koji sledi nakon što se aktivira u ćeliji raka. Što više mogu otkriti o biološkim mehanizmima koji dovode do hemorezistentnosti, razvijačima lekova će biti lakše da pronađu način da poremete proces.
Istraživači takođe rade na poboljšanju svog modela ćelijske kulture, dodajući nove tipove ćelija kako bi bolje oponašali okruženje oko tumora, i prilagođavajući ga kako bi istražili druga mehanička svojstva osim krutosti. Pored otvaranja novih puteva za lečenje hemorezistencije kod raka pankreasa, istraživači se nadaju da ovaj rad naglašava potencijalnu ulogu ekstracelularnog matriksa u progresiji raka i važnost korišćenja realističnih modela za pronalaženje tretmana.
„Kada dizajniramo hemoterapije, trebalo bi da testiramo naše kulture u matricama koje su relevantne za pacijenta“, rekao je Heilshorn. „Zato što je važno – način na koji ćelije reaguju na lekove zavisi od matrice koja ih okružuje.“
