Istraživači iz Dečje bolnice u Filadelfiji (CHOP) i Medicinskog fakulteta Perelman Univerziteta u Pensilvaniji pokrenuli su novi model koji nudi potencijalnu platformu za razvoj novih terapija za lečenje alfa talasemije (AT), teškog poremećaja krvi. Nalazi su objavljeni u časopisu Krv.
Hiljade dece se rađaju sa AT svake godine, posebno u jugoistočnoj Aziji, Indiji, na Bliskom istoku i u mediteranskom basenu. Kada funkcioniše normalno, genetska osobina može pružiti zaštitu od malarije i rezultirati blagom anemijom. Međutim, kada su oba roditelja nosioci neispravnih gena, deca se suočavaju sa povećanim rizikom od teške AT.
U najtežim slučajevima, bolest može biti fatalna bez intervencije u materici. Deca sa teškim AT često zahtevaju stalne transfuzije krvi i opsežnu medicinsku negu.
„Novi tretmani za poremećaje krvi su doživeli izuzetan uspeh poslednjih godina, posebno za stanja kao što su beta talasemija i bolest srpastih ćelija. Međutim, uprkos tome što predstavlja rastući izazov zdravstvene zaštite, alfa talasemija je privukla znatno manje pažnje“, rekao je stariji autor Stefano Rivela, dr., član istraživačkog fakulteta u Odeljenju za hematologiju na CHOP-u.
„Nadamo se da će stvaranje životinjskih modela pružiti moćno sredstvo za buduća istraživanja, zajedno sa putevima istraživanja za ljudske pacijente.“
Alogena transplantacija koštane srži (BMT) je trenutno jedina dostupna terapijska opcija za pacijente sa teškim AT, a ta metoda zahteva i odgovarajućeg donora. Pored toga, do sada je istraživanje terapijskog napretka za AT bilo ograničeno delimično zbog izazova stvaranja modela odraslih miševa sa ovom bolešću.
U ovoj studiji, istraživači su dizajnirali inovativni model brisanjem gena alfa globina kod odraslih miševa koristeći lipidne nanočestice (LNP) ugrađene u mRNA koja je izazvala brisanje gena alfa globina. Ovo je dovelo do proizvodnje neispravnih crvenih krvnih zrnaca (RBC) sa abnormalnim hemoglobinom, zvanim HbH, koji čvrsto vezuje kiseonik, sprečavajući njegovu isporuku u tkiva i izazivajući paradoksalnu hipoksiju.
Tehnologiju ciljane LNP platforme je prethodno uspostavio Hamideh Parhiz, doktor medicine, ko-stariji autor studije i docent medicine u Penn Medicine. Njen tim je takođe generisao ciljani LNP za hematopoetske matične ćelije koje inkapsuliraju mRNA za trenutnu studiju.
Jednom kada su alfa globinski geni izbrisani, miševi su doživeli smanjen nivo kiseonika uporediv sa pojedincima sa teškim AT. Miševi su bili preplavljeni eritrocitom koji nije mogao da transportuje kiseonik, što je predstavljalo ekstremnu opasnost po zdravlje. Istraživači su potvrdili da se ovaj model sada može primeniti za testiranje novih ili genetskih terapija kod ljudskih pacijenata kako bi se poboljšala njihova klinička nega.
Rivela, zajedno sa članovima svoje laboratorije, uključujući dr Lauru Bredu, dr Maksvel Čepel, dr Lukasa Trikolija i dr Amaliris Gera, razvio je metod za izvođenje gena komplementacija za popravku defektnih genetskih osobina putem modifikacije hematopoetskih matičnih ćelija i transplantacije.
Istraživači su koristili lentivirusni vektor koji izražava ljudski alfa globin, nazvan ALS20∝I, i otkrili da proizvodi visoke nivoe humanog alfa globina kod miševa, održavajući ih i podstičući normalnu proizvodnju hemoglobina. Takođe su primetili da je tekuća transplantacija koštane srži rezultirala kontinuiranom ekspresijom humanog alfa globina, što ukazuje da ALS20∝I efikasno modifikuje matične ćelije u krvi kako bi obezbedio dugotrajne korekcije AT.
„Ovaj inovativni pristup predstavlja preko potreban korak napred u lečenju alfa talasemije“, rekao je Rivela. „Radujemo se daljem istraživanju i obećanju poboljšanih ishoda pacijenata sa manje komplikacija tokom vremena.“
