Osteoporoza je stanje skeleta koje dovodi do slabljenja kostiju, čineći ih poroznim, krhkim i sklonim lomljenju. Ogromnih 8,9 miliona preloma je uzrokovano osteoporozom godišnje, a jedan prelom se dešava svake tri sekunde.
Stareća populacija je najranjivija na primarnu osteoporozu, s obzirom na njihovu slabost, i često zahteva dugotrajnu terapiju i podršku. Napredak u zdravstvenoj zaštiti i odgovarajući porast starenja stanovništva su opteretili raspoložive resurse, naglašavajući potrebu za efikasnim terapijama protiv osteoporoze.
Indukcija signalizacije paratiroidnog hormona (PTH) korišćenjem peptida dobijenog iz PTH-teriparatida, pokazala je snažne efekte na promociju kosti kod pacijenata sa osteoporozom. Ovi efekti su posredovani osteogenezom, procesom formiranja kostiju koji uključuje diferencijaciju i sazrevanje ćelija koje formiraju kost zvanih osteoblasti. Međutim, indukcija PTH je takođe povezana sa diferencijacijom makrofaga u osteoklaste, koji su specijalizovane ćelije odgovorne za resorpciju kostiju.
Iako je remodeliranje kostiju osteoblastima i osteoklastima ključno za održavanje zdravlja skeleta, diferencijacija osteoklasta izazvana PTH može smanjiti efikasnost lečenja kod pacijenata sa osteoporozom. Međutim, precizni molekularni mehanizmi koji leže u osnovi dvostrukog dejstva PTH signalizacije u remodeliranju kostiju nisu dobro shvaćeni.
Da bi premostili ovaj jaz, profesor Tadajoši Hajata i gospođa Čisato Sampei, sa Univerziteta nauke u Tokiju, zajedno sa svojim kolegama, sproveli su seriju eksperimenata za identifikaciju ciljnih gena koji se mogu podesiti lekom nizvodno od PTH signalizacije u osteoblastima.
Objašnjavajući razloge za njihovu studiju objavljenu 20. maja 2024. u Journal of Cellular Phisiologi, dopisni autor, prof. Haiata kaže: „U Japanu se procenjuje da 12,8 miliona ljudi, ili jedna od deset osoba, pati od osteoporoze, koja može značajno da pogorša njihov kvalitet života. Teriparatid je klasifikovan kao lek koji podstiče formiranje kostiju, ali takođe podstiče resorpciju kostiju, što može ograničiti formiranje kostiju.
Istraživači su tretirali kultivisane mišje osteoblastne ćelije i miševe teriparatidom. Zatim su procenili promene ekspresije gena izazvane PTH iu kultivisanim ćelijama iu ćelijama kostiju izolovanim iz butne kosti tretiranih životinja, koristeći naprednu analizu sekvenciranja RNK.
Među nekoliko gena sa povećanom regulacijom, identifikovali su novi gen izazvan PTH – „Gprc5a“, koji kodira receptor povezan sa G proteinom bez roditelja, koji je prethodno istražen kao terapeutska meta. Međutim, njegova precizna uloga u diferencijaciji osteoblasta nije u potpunosti shvaćena.
Poznato je da indukcija PTH aktivira signalne puteve cikličnog adenozin monofosfata (cAMP) i protein kinaze C (PKC). Zanimljivo je da je tim otkrio da je pored indukcije PTH, aktivacija cAMP i PKC takođe rezultirala prekomernom ekspresijom Gprc5a, iako u manjoj meri, naglašavajući potencijalno uključivanje drugih molekularnih puteva.
Značajno je da je regulacija Gprc5a potisnuta nakon inhibicije transkripcije, ali je ostala nepromenjena supresijom sinteze proteina, što sugeriše da bi Gprc5a mogao biti transkribovan rano kao odgovor na PTH signalizaciju i da služi kao direktni ciljni gen.
Štaviše, istraživači su ispitali efekat smanjenja regulacije Gprc5a na proliferaciju i diferencijaciju osteoblasta. Naročito, dok sama indukcija PTH nije uticala na proliferaciju ćelija, Gprc5a nokdaun je rezultirao povećanjem ekspresije gena povezanih sa ćelijskim ciklusom i markera diferencijacije osteoblasta. Ovi nalazi sugerišu da Gprc5a potiskuje proliferaciju i diferencijaciju osteoblasta.
Zaronivši dublje u molekularne mehanizme koji su u osnovi efekata Gprc5a, u osteogenezi izazvanoj PTH, istraživači su identifikovali kinazu 3 slična aktivin receptoru (ALK3) – receptor signalnog puta koštanog morfogenetskog proteina (BMP), kao partnera u interakciji Gprc5a. U skladu sa njihovim spekulacijama, prekomerna ekspresija Gprc5a je zaista dovela do supresije BMP signalizacije preko receptora uključujući ALK3.
Sve u svemu, ovi nalazi otkrivaju da Gprc5a – novi inducibilni ciljni gen PTH, negativno reguliše proliferaciju i diferencijaciju osteoblasta, delimično potiskujući BMP signalizaciju. Gprc5a se stoga može koristiti kao nova terapijska meta dok se osmišljavaju tretmani protiv osteoporoze. Studija baca svetlo na složen proces remodeliranja kostiju i objašnjava efekte PTH signalizacije koji promovišu i resorbuju kosti.
„Naša studija pokazuje da Gprc5a može funkcionisati kao faktor negativne povratne sprege za efekat teriparatida koji promoviše formiranje kosti. Supresija Gprc5a funkcije može, stoga, povećati efikasnost teriparatida kod pacijenata koji ne reaguju. Nadamo se da će naše istraživanje u budućnosti voditi za poboljšanje kvaliteta života i zdravu dugovečnost ljudi koji pate od osteoporoze“, zaključuje prof. Hajata.
