Velika studija istraživača sa Stanford Medicine otkrila je da je rizik od sekundarnih karcinoma krvi nakon terapije ćelijama CAR-T – tretmana raka zasnovanog na ćelijama koji je eksplodirao na sceni 2017. godine kao tretman za neuhvatljive karcinome krvi – nizak, uprkos Upozorenje Uprave za hranu i lekove.
U novembru 2023. godine, FDA je izdala upozorenje o riziku od sekundarnih karcinoma – posebno raka krvi – koji mogu biti povezani sa terapijom CAR-T ćelijama. Upozorenju je prethodila sve veća zabrinutost nakon izveštaja o pacijentima kojima je dijagnostikovan rak T ćelija koji nije povezan sa rakom od kojeg su lečeni.
Međutim, studija na preko 700 pacijenata lečenih u Stanford Health Care pokazala je da je rizik nizak – oko 6,5% u tri godine nakon terapije. U jedinom slučaju fatalnog sekundarnog raka T-ćelija, istraživači su otkrili da je to verovatno posledica imunosupresije izazvane CAR-T ćelijskom terapijom, a ne CAR-T ćelijama. Kompromitovani imuni sistem je omogućio da već postojeće, ali ranije otkrivene ćelije raka rastu eksplozivno kod pacijenta.
„Želeli smo da razumemo ovaj jedan redak slučaj, pa smo analizirali sve pacijente koji su lečeni CAR-T ćelijskom terapijom na Stenfordu sa širokom širinom i proučavali ovaj pojedinačni slučaj u izuzetnoj dubini“, rekao je profesor medicine Ash Alizadeh, MD, Ph.D. . „Uporedili smo nivoe proteina, RNK sekvence i DNK iz pojedinačnih ćelija u više tkiva i vremenskih tačaka da bismo utvrdili da terapija nije uvela limfom kod ovog pacijenta; umesto toga, on je već bio u njihovom telu na veoma niskim nivoima.
Zaključci studije mogu ublažiti neke zabrinutosti izazvane upozorenjem FDA o „crnoj kutiji“ – istaknutom kutijom na etiketama lekova koja upozorava na rizične neželjene efekte. Još važnije, međutim, može pomoći istraživačima i kliničarima da identifikuju potencijalne primaoce terapije ćelijama CAR-T koji su pod povećanim rizikom od sekundarnih karcinoma. Iako je malo verovatno da će ovi pacijenti odustati od tretmana koji bi mogao da spase život kako bi izbegli mali rizik od budućeg raka, mogli bi biti pažljivije praćeni nakon primanja terapije ili temeljno pregledani na druge vrste raka pre početka lečenja CAR-T ćelijama.
Alizadeh, profesor porodice Moghadam i vođa programa za genomiku raka na Institutu za rak Stanford, i David Miklos, MD, Ph.D., profesor medicine i šef transplantacije koštane srži i ćelijske terapije, su stariji autori studije, koja će biti objavljena 13. juna u The Nev England Journal of Medicine. Postdoktorand Mark Hamilton, MD, Ph.D.; Takeshi Sugio, MD, Ph.D.; i Troi Noordenbos, MD, Ph.D. su vodeći autori istraživanja.
Ideja o lečenju raka koji izaziva druge vrste raka nije nova. Hemoterapija i tretmani zračenjem koji su standardni za mnoge vrste karcinoma mogu izazvati genetske mutacije u prethodno zdravim ćelijama zbog kojih ignorišu biološke zaštitne ograde namenjene da drže pod kontrolom deobu ćelija.
U terapiji CAR-T ćelijama, imune ćelije nazvane T ćelije se izoluju od pacijenta i genetski konstruišu da efikasnije traže i ubijaju ćelije raka. Da bi to uradili, istraživači uvode prilagođeni gen u DNK T ćelija. Ovaj gen kodira uputstva za protein koji se zove himerni antigen receptor koji prepoznaje i vezuje se za ćelije raka; kada T ćelije prave protein i pričvrste ga na njihove površine, one postaju efikasne mašine za ubijanje raka.
Kada su istraživači dizajnirali terapiju, koristili su strategije genetskog inženjeringa kako bi osigurali da umetnuti gen generalno ne poremeti normalne ćelijske funkcije. Ali ako je gen za novi protein pogrešno umetnut u genom, on bi mogao da deaktivira ili modifikuje gene uključene u ključne ćelijske puteve kao što su oni koji kontrolišu rast ćelija. Ako se to dogodi, T ćelije koje treba da budu lekovite mogu umesto toga postati kancerogene.
Nakon što je FDA u novembru objavila da istražuje rizik od sekundarnih karcinoma, Miklos i njegove kolege su shvatili da velika biobanka uzoraka tkiva i krvi ljudi koji primaju CAR-T ćelijsku terapiju Stanford Medicine može da sadrži vitalne odgovore, kako o relativnom riziku, tako i o tome da li ovi karcinomi su nastali iz manipulisanih T ćelija. Udružili su se sa istraživačima u Alizadeovoj laboratoriji kako bi izvršili dubinski uvid u sekvence DNK, RNK poruke (koje daju uvid u proteine koje proizvodi ćelija) i proteine u uzorcima.
Istraživači su analizirali rezultate za 724 osobe liječene CAR-T ćelijskom terapijom u Stanford Health Care između 2016. i 2024. Među tim ljudima, incidenca sekundarnih karcinoma krvi približila se 6,5% tokom srednjeg perioda praćenja od tri godine, što je otprilike slično pacijentima koji su bili podvrgnuti transplantaciji matičnih ćelija, a ne CAR-T ćelijskoj terapiji za lečenje karcinoma. Samo jedna osoba se brzo razvila i umrla od raka T ćelija zvanog T ćelijski limfom ubrzo nakon terapije CAR-T ćelijama.
Istraživači su koristili molekularne, ćelijske i genetske analize — uključujući nekoliko novih tehnika genetskog profilisanja razvijenih u Alizadehovoj laboratoriji — da bi uporedili tumore svih 724 pacijenata, njihove CAR-T ćelije i njihove zdrave ćelije u više vremenskih tačaka pre i posle tretmana CAR-T ćelijama. .
„Ovo je bio naporan rad prvih autora studije, koji su grozničavo radili kao tim od neposredno pre Dana zahvalnosti do Božića“, rekao je Alizadeh.
Analiza nije pronašla dokaze da su T ćelije odgovorne za pacijentov drugi rak bile T ćelije projektovane za terapiju ćelijama CAR-T – bile su molekularno i genetski različite. Međutim, oba seta T ćelija su inficirana virusom za koji se zna da igra ulogu u razvoju raka. Štaviše, pacijent je imao istoriju autoimune bolesti u godinama pre prve dijagnoze raka.
Nalazi studije sugerišu da sekundarni karcinomi koji nastaju nakon terapije CAR-T ćelijama mogu biti posledica početne imunosupresije ili neželjenih efekata lečenja, a ne pogrešnog ubacivanja gena za himerični antigen receptor tokom genetskog inženjeringa T ćelija. .
„Ovi rezultati mogu pomoći istraživačima da se fokusiraju na supresiju imuniteta koja može prethoditi i često prati terapiju ćelijama CAR-T“, rekao je Miklos. „Razumevanje kako doprinosi riziku od raka je posebno važno jer se polje CAR-T ćelija okreće od lečenja visokorizičnih, refraktornih karcinoma krvi ka nižem riziku, ali klinički važnim, poremećajima uključujući autoimune bolesti.“
„Ova studija bi mogla poslužiti kao nacrt za to kako uhvatiti i okarakterisati rezultate CAR-T terapija kako bismo mogli razviti vrlo jasno razumevanje njihovih rizika i koristi“, rekao je Alizadeh. „Ovo su terapije koje spašavaju živote koje dolaze sa veoma malim rizikom od sekundarnih karcinoma. Izazov leži u tome kako predvideti koji pacijenti su pod većim rizikom i zašto.“
