Utvrđivanje genetskih i epigenetskih faktora koji utiču na sklapanje mozga je cilj najnovije studije koju zajedno vodi Laboratorija za neurogenezu i kortikalnu ekspanziju, koju vodi istraživač Viktor Borel sa Instituta za neuronauke (IN), zajedničkog centra španskog nacionalnog istraživačkog centra. Saveta i Univerziteta Migel Hernandez (UMH) u Elčeu i laboratorije koju vodi istraživač Vijai K. Tivari na Vellcome-Volfson institutu za eksperimentalnu medicinu na Kueen’s univerzitetu u Belfastu (UK).
Ovaj rad, objavljen u časopisu Napredak nauke, pokazao je da su epigenetičke oznake ključni mehanizam u uputstvima koja stvaraju nabore moždane kore i da protein Cuk2 igra odlučujuću ulogu u ovom procesu.
Borelov tim je već razvio protomapu koja na genetskom nivou utvrđuje gde će se girus i sulkus generisati u mozgu tokom faze embrionalnog razvoja u kojoj nabori još nisu počeli da se stvaraju. „U početku je korteks gladak, ali postoji oblast koja će mnogo rasti, a kako raste, stvaraće girus.
„U međuvremenu, pored nje, druge oblasti će manje rasti i ostati utonule, formirajući brazdu“, objašnjava istraživač. „To je zato što postoje hiljade gena koji se eksprimiraju u korteksu embriona dok se razvija. Ipak, oni nisu izraženi u istoj količini u svim oblastima.“
Zahvaljujući saradnji sa Tivarijevom laboratorijom, stručnjakom za epigenetiku i epigenomičku analizu, uspeli su da odvedu ovo istraživanje korak dalje i prouče ono što je poznato kao epigenetski pejzaž ćelija moždane kore. „Proučavali smo mnogo više od specifičnog gena na određenoj lokaciji, ali smo bili u mogućnosti da posmatramo svu DNK iz ćelija i njihove epigenetske modifikacije, koje određuju ponašanje ovih gena, kako bismo razumeli mehanizme koji dovode do ekspresija tih gena“, kaže Borrell.
Da bi razvili ovu studiju, istraživači su se fokusirali na epigenetsku oznaku H3K27ac, jer je to indikator sa najvećom sposobnošću da predvidi ekspresiju gena. Međutim, rezultati su bili iznenađujući. „Uočili smo da na mnogim mestima gde je bio prisutan H3K27ac, nije došlo do ekspresije gena, a takođe smo primetili suprotan slučaj, bilo je gena koji su eksprimirani bez prisustva epigenetičke oznake“, kaže Lusija del Valje Anton, koautor knjige. Članak.
Stručnjaci se slažu da je ovaj nalaz jasan pokazatelj složenosti nervnog sistema. „U oblasti epigenetike nalazimo dokaze koji sugerišu da je nervni sistem tokom svog razvoja izuzetak i da ne funkcioniše na isti način kao ostala telesna tkiva. Bez sumnje, pred nama je dug put do proučavanja. i to je uzbudljiv izazov“, kaže Borel.
Ovo neočekivano otkriće navelo ih je da istraže šta se dešava u tim genima u kojima postoji podudarnost između oznake H3K27ac i ekspresije. Da bi to uradili, fokusirali su se na proteine koji direktno regulišu koliko su gena eksprimirani: faktori transkripcije. Konkretno, fokusirali su se na Cuk2 protein jer je njegovo učešće u razvoju mozga nadaleko poznato.
Cuk2 je protein uključen u diferencijaciju neurona, rast dendrita i formiranje neuronskih kola uopšte. Stručnjaci su želeli da provere uticaj ovog faktora na savijanje mozga i da bi to uradili uveli su DNK koja kodira ovaj protein u mozak embriona tokom gestacije. Zahvaljujući ovoj tehnici, potvrdili su da je Cuk2 sposoban da menja obrasce savijanja.
„Može da generiše nabore u moždanoj kori miša, koja je inače glatka, a u slučaju tvora, koji već ima nabore, protein može u potpunosti da promeni uspostavljeni obrazac savijanja“, objašnjava del Valle Anton.
Ovi rezultati otkrivaju ključnu ulogu Cuk2 u savijanju. „Znamo da se formiraju nabori moraju desiti višestruki procesi i, nakon sprovođenja ove studije, utvrdili smo da je Cuk2 glavni faktor koji može iskoristiti prednost epigenetskog pejzaža da napravi promene koje dovode do izražaja hiljada gena koji obavljaju različite zadatke. Kombinacija svega ovoga omogućava formiranje nabora“, objašnjava Borel.
Kroz jednoćelijsko sekvenciranje, istraživači su mogli da analiziraju promene koje Cuk2 izaziva u ćelijama da bi generisale vijuge. Oni su potvrdili da postoji vrsta radijalnih glia ćelija, matičnih ćelija odgovornih za generisanje neurona, koje praktično nestaju, dozvoljavajući drugim vrstama radijalnih glia ćelija da se razmnožavaju u većim količinama. Ovo ne utiče samo na tip progenitora koji stvara neurone, već i na ćelijsku liniju koju prate, što je zauzvrat direktno uključeno u razvoj vijuga i brazda u mozgu.
Preklapanje je karakteristika ljudskog mozga koja, kada je defektna, dovodi do ozbiljnih poteškoća u učenju i intelektualnih teškoća. Ponekad pacijenti imaju genetske mutacije koje uzrokuju malformacije mozga zbog nedostatka vijuga. S tim u vezi, Borel ističe da je sprovođenje osnovnih istraživanja „od suštinskog značaja za razumevanje biologije iza ovih bolesti i omogućava nam da budemo malo bliže pronalaženju mogućih rešenja“.
