Istraživači sa Instituta Karolinska su, u saradnji sa Univerzitetom istočne Finske i Univerzitetom u Lundu, objavili studiju u Genome Biology koja pokazuje da ciljanje ćelijskog ciklusa i regulatornih programa za sudbinu ćelije blokira ne-genetsku evoluciju raka kod akutne limfoblastne leukemije.
Nalazi Olle Sangfeltove grupe na Odeljenju za ćelijsku i molekularnu biologiju u saradnji sa grupom Merja Heinaniemi sa Univerziteta istočne Finske i Anna Hagstrom-Andersson sa Univerziteta Lund bacaju svetlo na zamršene veze između regulacije gena, kontrole ćelijskog ciklusa i sudbina ćelija, pružajući obrazloženje za kombinovanje inhibitora VEE1 sa drugim ciljanim terapijama kako bi se poboljšala efikasnost lečenja uz minimiziranje neželjenih efekata.
B-ćelijska akutna limfoblastna leukemija (B-ALL), najčešći rak u detinjstvu, čini oko 30% svih karcinoma u detinjstvu i predstavlja značajne izazove u lečenju.
Bez obzira na efikasnost standardnih hemoterapeutskih protokola i napredak kao što je alogena transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija, otprilike 15%–20% pacijenata i dalje ima loše rezultate zbog nereagovanja ili relapsa nakon terapije.
Važno je da intenzivni i produženi protokoli lečenja dovode do toga da skoro 80% preživelih u detinjstvu ALL doživi po život opasne medicinske komplikacije do 45. godine.
Uprkos obećanju preciznih tretmana, različite karakteristike ćelija raka predstavljaju ograničenja. U nedavnoj studiji koja se fokusirala na ciljanje VEE1 kinaze, ključnog proteina u kontrolnim tačkama ćelijskog ciklusa, pojavili su se obećavajući rezultati. Kroz detaljnu analizu ćelija leukemije sa reorganizacijom KMT2A, istraživački tim je otkrio da iako je značajan deo ćelija doživeo ćelijsku smrt zbog inhibicije VEE1, podskup je umesto toga prešao u stanje tolerantno na lekove.
„Iznenađujuće, ove ćelije tolerantne na lekove pokazale su aktivaciju programa diferencijacije i preživljavanja u vezi sa signalizacijom receptora pre-B ćelija“, kaže Aljona Maljukova, dr. na Katedri za ćelijsku i molekularnu biologiju.
„Suprotno tradicionalnom gledištu koje prvenstveno povezuje karakteristike matičnjaka sa rezistencijom na lekove u ALL, naši nalazi otkrivaju drugačiju perspektivu i predlažu da ciljanje ranjivosti u regulaciji ćelijskog ciklusa može dovesti do toga da ćelije tolerantne na lekove pokazuju diferenciraniji fenotip i smanjene osobine matičnjaka.
„Analiza odgovora na lekove u MEF2D preuređenim ćelijama leukemije dobijenim od pacijenata podržava ovu ideju i pokazuje da se leukemijske ćelije koje prežive hemoterapiju pomeraju ka stanju sličnom pre-B ćelijama, što se razlikuje od njihovog manje diferenciranog pro-B fenotipa uočenog prilikom dijagnoze.
„Ovi rezultati ukazuju na zajednički mehanizam rezistencije među različitim ALL podtipovima, pošto se leukemijske ćelije prilagođavaju tretmanima aktiviranjem sličnih puteva faktora transkripcije. Razumevanje ovih mehanizama ima potencijal da otvori put efikasnijim terapijskim pristupima, na kraju poboljšajući ishode pacijenata.“
Nadovezujući se na ove nalaze, tim je identifikovao nekoliko lekova koji ciljaju na signalizaciju pre-B ćelijskih receptora za preživljavanje, koji kada se kombinuju sa inhibitorima VEE1 u strategiji sekvencijalnog lečenja, efikasno suzbija toleranciju na lekove, sprečava oporavak posle tretmana i izaziva ćelijsku smrt u ksenograftu KMT2A-r modelia.
„Napred, cilj nam je da istražimo da li su promene u aktivnostima faktora transkripcije deo šireg odgovora na stres kod leukemije. Konkretno, istražićemo da li hemoterapijski agensi koji se koriste u standardnim protokolima leukemije takođe doprinose aktivaciji diferenciranog pre-B- sličan program, što potencijalno dovodi do tolerancije na lekove.
„Nadamo se da će ovo istraživanje doprineti našem razumevanju kako se tretmani lekovima odnose na raznovrsnost ćelija raka i otpornost na terapiju. Cilj je da se definišu efikasne kombinovane terapije sposobne da se suprotstave heterogenosti i spreče ponavljanje bolesti“, kaže Olle Sangfelt, glavni istraživač na Odeljenju. ćelijske i molekularne biologije.
