Istraživači su razvili novi antibiotik koji je smanjio ili eliminisao bakterijske infekcije otporne na lekove u mišjim modelima akutne pneumonije i sepse, dok je poštedeo zdrave mikrobe u crevima miša. Lek, nazvan lolamicin, takođe je odbranio sekundarne infekcije sa Clostridioides difficile, uobičajenom i opasnom bolničkom bakterijskom infekcijom, i bio je efikasan protiv više od 130 sojeva bakterija otpornih na više lekova u ćelijskoj kulturi.
Nalazi su detaljno opisani u časopisu Priroda.
„Ljudi počinju da shvataju da antibiotici koje smo svi uzimali — koji se bore protiv infekcije i, u nekim slučajevima, spašavaju naše živote — takođe imaju ove štetne efekte na nas“, rekao je profesor hemije na Univerzitetu Ilinois Urbana-Šampen Pol Hergenrother, koji je vodio studiju sa bivšom studentkinjom doktorskih studija Kristen Munjoz.
„Oni ubijaju naše dobre bakterije dok leče infekciju. Želeli smo da počnemo da razmišljamo o sledećoj generaciji antibiotika koji bi mogli da se razviju da ubijaju patogene bakterije, a ne one korisne.“
Brojne studije su otkrile da poremećaji crevnog mikrobioma uzrokovani antibioticima povećavaju osetljivost na dalje infekcije i da su povezani sa gastrointestinalnim, bubrezima, jetrom i drugim problemima.
„Većina klinički odobrenih antibiotika ubija samo gram-pozitivne bakterije ili ubija i gram-pozitivne i gram-negativne bakterije“, rekao je Munjoz.
Gram-pozitivne i gram-negativne bakterije se razlikuju po sastavu ćelijskih zidova. Gram-negativne bakterije imaju dvostruki sloj zaštite, što ih čini težim za ubijanje, rekao je Munjoz.
Nekoliko dostupnih lekova za borbu protiv gram-negativnih infekcija takođe ubija druge potencijalno korisne gram-negativne bakterije. Na primer, kolistin, jedan od retkih gram-negativnih antibiotika odobrenih za kliničku upotrebu, može da izazove dijareju povezanu sa C. difficile i pseudomembranozni kolitis, potencijalno po život opasnu komplikaciju. Lek takođe ima toksične efekte na jetru i bubrege, pa se „kolistin obično koristi samo kao krajnji antibiotik“, napisali su istraživači.
Da bi se pozabavio mnogim problemima povezanim sa neselektivnim ciljanjem na gram-negativne bakterije, tim se fokusirao na paket lekova koje je razvila farmaceutska kompanija AstraZeneca. Ovi lekovi inhibiraju Lol sistem, sistem transporta lipoproteina koji je ekskluzivan za gram-negativne bakterije i genetski se razlikuje u patogenim i korisnim mikrobima.
Ovi lekovi nisu bili efikasni protiv gram-negativnih infekcija osim ako istraživači prvo nisu potkopali ključnu odbranu bakterija u laboratoriji. Ali pošto se činilo da ovi antibiotici razlikuju korisne i patogene gram-negativne bakterije u eksperimentima ćelijske kulture, oni su obećavali kandidate za dalja istraživanja, rekao je Hergenrother.
U nizu eksperimenata, Munjoz je dizajnirao strukturne varijacije Lol inhibitora i procenio njihov potencijal za borbu protiv gram-negativnih i gram-pozitivnih bakterija u ćelijskoj kulturi.
Jedno od novih jedinjenja, lolamicin, je selektivno ciljalo na neke „laboratorijske sojeve gram-negativnih patogena, uključujući Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae i Enterobacter cloacae“, otkrili su istraživači. Lolamicin nije imao uočljiv efekat na gram-pozitivne bakterije u ćelijskoj kulturi. U višim dozama, lolamicin je ubio do 90% kliničkih izolata E. coli, K. pneumoniae i E. cloacae rezistentnih na više lekova.
Kada se daje oralno miševima sa septikemijom ili pneumonijom otpornom na lekove, lolamicin je spasao 100% miševa sa septikemijom i 70% miševa sa upalom pluća, izvestio je tim.
Obavljen je opsežan rad na utvrđivanju efekta lolamicina na mikrobiom creva.
„Mikrobiom miša je dobar alat za modeliranje ljudskih infekcija jer su mikrobiomi ljudi i mišjih creva veoma slični“, rekao je Munjoz. „Studije su pokazale da antibiotici koji izazivaju disbiozu creva kod miševa imaju sličan efekat kod ljudi.
Lečenje standardnim antibioticima amoksicilinom i klindamicinom izazvalo je dramatične promene u ukupnoj strukturi bakterijskih populacija u crevima miša, smanjujući brojnost nekoliko korisnih mikrobnih grupa, otkrio je tim.
„Nasuprot tome, lolamicin nije izazvao nikakve drastične promene u taksonomskom sastavu tokom trodnevnog tretmana ili narednog 28-dnevnog oporavka“, napisali su istraživači.
Potrebno je još mnogo godina istraživanja da bi se proširili nalazi, rekao je Hergenrother. Lolamicin, ili druga slična jedinjenja, moraju biti testirani na više sojeva bakterija i moraju se sprovesti detaljne toksikološke studije. Svi novi antibiotici takođe moraju biti procenjeni da bi se utvrdilo koliko brzo izazivaju rezistenciju na lekove, što je problem koji se pre ili kasnije javlja kod bakterija lečenih antibioticima.
Studija je dokaz koncepta da se antibiotici koji ubijaju patogeni mikrob, a štede korisne bakterije u crevima, mogu razviti za gram-negativne infekcije – neke od najzahtevnijih infekcija za lečenje, rekao je Hergenroter.
