Unutar porodice lipida ćelijske membrane poznatih kao fosfoinozitidi i enzima kinaze koji ih regulišu, fosfoinozitid 3-kinaze (PI3Ks) imaju glavnu ulogu dok naučnici proučavaju njihovu uključenost u rak, dijabetes i mnoge ćelijske aktivnosti.
Prisustvo PI3Ks u centru pažnje nauke zasenilo je druge članove ove porodice lipidnih enzima, uključujući fosfatidilinozitol-5-fosfat 4-kinaze (PI5P4Ks). Brooke Emerling, dr, kodirektor i vanredni profesor u programu za metabolizam raka i mikrookruženje u Sanford Burnham Prebisu, doprinosi oživljavanju interesovanja za ovaj nedovoljno cenjeni skup enzima.
Emerling i tim su sada po prvi put pokazali da je aktivnost PI5P4K povezana sa regulacijom drevnog signalnog sistema zvanog put nilskog konja, koji se nalazi u velikom broju organizama i poznato je da pomaže ljudskim organima da rastu i kontrolišu njihovu veličinu. U studiji objavljenoj u časopisu Science Signaling, Emerling i jedan od starijih autora Rejmond Blind, dr Rejmond Blind, sa Medicinskog centra Univerziteta Vanderbilt, podelili su svoje nalaze, koji otvaraju nove istraživačke puteve za borbu protiv agresivnih karcinoma.
„Do sada se moja laboratorija fokusirala na to šta su ovi enzimi, zašto su PI5P4K važni i kako utiču na rast tumora“, kaže Emerling. „Zbog potencijala da se ovi enzimi ciljaju novim lekovima za lečenje raka, važno je znati više o tome šta rade i kako su regulisani.“
Pošto je bilo poznato samo nekoliko PI5P4K regulatora, istraživački tim je pregledao 29 drugih potencijalnih regulatora i otkrio dve — osnovne komponente puta nilskog konja pod nazivom MST1 i MST2 — koje su bile najefikasnije u blokiranju aktivnosti PI5P4K.
„Ovi rezultati su uzbudljivi jer je put nilskog konja glavni put koji je neregulisan kod raka“, napominje Emerling. „Na terenu je bilo veoma teško razviti lekove koji direktno ciljaju put nilskog konja, tako da je ovaj rezultat izazvao naše interesovanje, jer bismo možda mogli da ciljamo PI5P4K da bismo došli do raka sa abnormalnom signalizacijom nilskog konja.
Dodatne studije sa genetski modifikovanim ćelijama otkrile su da je aktivnost PI5P4K povećana u odsustvu MST1 i MST2, što sugeriše da bi ove dve enzimske kinaze mogle da „kontrolišu“ PI5P4K.
„Naša hipoteza je da MST1 i MST2 drže PI5P4K pod kontrolom“, kaže Emerling. „Dakle, kada izgubite MST aktivnost u ćelijama raka, one mogu nastaviti da uključuju PI5P4K, a onda dobijete agresivnije metastatske tumore.“
Istraživači su takođe pogledali kako aktivnost PI5P4K utiče na druge komponente puta nilskog konja i otkrili su da je smanjena aktivnost PI5P4K povezana sa smanjenom aktivnošću u proteinu povezanom sa Ies (IAP), koji se nalazi na kraju puta nilskog konja — i direktno je povezan do raka.
„IAP se često koristi u klinici kao biomarker za agresivne tumore, i zaista je lako obojiti IAP u biopsijama pacijenata“, kaže Emerling. „Istraživači su pokušavali da naprave lekove koji ciljaju IAP, a sada vidimo mnogo potencijala u pokušaju da se umesto toga inhibira PI5P4K kao mogući tretman za karcinome koji imaju aktivaciju IAP. Nekoliko jedinjenja je već razvijeno da inhibiraju PI5P4K i mogu se koristiti u budućim studijama za istraživanje ovog pristupa.“
Da bi pratio ovo novo objavljeno istraživanje, tim planira da koristi strukturnu biologiju kako bi bolje razumeo kako tačno lipidi i proteini interaguju na preseku puteva PI5P4K i nilskog konja. Naučnici takođe planiraju da sprovedu pretkliničke studije kako bi videli da li mogu da inhibiraju PI5P4K u modelima tumora miševa, izmere efekte na aktivnost IAP i utvrde da li bi to moglo na kraju imati koristi od pacijenata sa rakom u budućnosti.
Studija se zasniva na Emerlingovom prethodnom radu objavljenom u Science Advances koji opisuje kako ćelije raka prostate mogu biti ubijene ciljanjem na jedan od PI5P4Ks koji se zove PI5P4Kα.
„Ovaj rad ima veliki potencijal da pomogne ljudima, a mi smo posvećeni unapređenju ovog istraživanja kako bismo to mogli da ostvarimo“, dodaje Emerling.
