Istraživači MUSC Hollings Centra za rak otkrili su otkriće koje bi moglo pomoći da se objasni zašto se rak može ponoviti kod pacijenata koji su bili podvrgnuti hemoterapiji ili radioterapiji.
Obe vrste terapije dovode ćelije raka pod stres, sa ciljem da izazovu njihovo samouništenje. Međutim, ovi tretmani ne daju uvek trajne lekove, jer se ćelije raka prilagođavaju stresu, pobegnu i dozvoljavaju tumoru da se ponovo pojavi nakon kratkog vremena.
Nedavno su naučnici počeli da razmatraju ulogu poliploidnih džinovskih ćelija raka, ili PGCC, u recidivu raka. Iako su ove ćelije poznate naučnicima od pronalaska mikroskopa i patolozi su ih posmatrali u kancerogenim tkivima, njihova tačna funkcija u recidivu raka ostala je nepoznata.
U nedavnom članku u Journal of Biological Chemistry, istraživački tim MUSC Hollings Cancer Center predvođen Christinom Voelkel-Johnson, dr., izvještava da je identifikovao odabrane gene kojima ćelije raka prostate manipulišu da postanu PGCC, čime se štite od terapijski stres. Holingsov tim je takođe otkrio da PGCC kasnije ponovo dobijaju svoj kapacitet za deobu ćelija, postavljajući scenu za ponavljanje raka.
Voelkel-Johnson i njena laboratorija su došli do ovog otkrića dok su proučavali inhibitor, ili lek dizajniran da blokira biološki mehanizam, koji je bio povezan sa trajnim izlečenjem nakon radioterapije.
„U početku smo mislili da kombinacija zračenja sa inhibitorom bolje ubija ćelije raka“, rekao je Voelkel-Johnson. „Tek kada inhibitor nije uspeo da napravi razliku u kratkoročnim eksperimentima, vremenski okvir je produžen, što je omogućilo neobično posmatranje.“
Članovi laboratorije su primetili ogromne ćelije abnormalnog izgleda tokom kratkoročnih eksperimenata, ali su smatrali da su „osuđene na propast“. Kada je vremenski okvir produžen, bili su iznenađeni kada su primetili da ove ćelije stvaraju malo potomstvo.
„Izgledali su stvarno fanki“, rekao je Voelkel-Johnson. „Kada nismo koristili inhibitor, te džinovske ćelije raka stvarale su ćerke ćelije, stvarajući izgled kolonije sa manjim ćelijama koje okružuju veliku.“
Ovi PGCC-ovi fanki izgleda bili su vizuelno drugačiji od drugih ćelija raka. Bili su u stanju da naprave kopije svojih genetskih informacija, povećavajući broj jezgara. Međutim, citoplazma se nije delila, pa su ćelije monstruozno rasle, sadržavajući više jezgara umesto samo jednog.
Iznenađujuća otkrića da ćelije čudovišta nisu „osuđene na propast“ navela su Voelkel-Johnson i njen tim da posumnjaju da je njihov inhibitor zaustavio recidiv raka na drugačiji način nego što su pretpostavljali.
„Inhibitor nije bolje ubio ćelije raka“, rekao je Voelkel-Johnson. „Umesto toga, sprečilo je stvaranje potomstva iz poliploidnih džinovskih ćelija raka.
Tim je takođe primetio da su ćerke ćelije PGCC-a nastavile da se dele, oponašajući recidiv tumora koji neki pacijenti doživljavaju nakon terapije. Postalo je jasno da ovaj inhibitor stvara trajne lekove ne izazivanjem ćelijske smrti, već zaustavljanjem PGCC-a da pređu nazad u ćelije raka sa jednim jezgrom sa kapacitetom za deobu.
Da bi razumeo šta je PGCC i njihove ćerke ćelije učinilo različitim od njihovih roditeljskih ćelija raka, Voelkel-Johnson je, uz pomoć drugih saradnika, krenuo da istražuje promene u ekspresiji gena među različitim ćelijama koje su se pojavile tokom njihovih eksperimenata. Ove informacije bi pomogle da se objasni kako ćelije raka mogu da pređu u i iz PGCC stanja nakon što su izložene terapijskom stresu.
Voelkel-Johnson i njen tim su bili u mogućnosti da identifikuju puteve ćelijske signalizacije kojima ćelije raka manipulišu da postanu PGCC kao odgovor na terapijski stres, a zatim da se kasnije vrate u ćelije sposobne da proizvode ćelije kćeri.
Jedan protein koji je posebno izazvao njihovo interesovanje bio je p21, koji se indukuje proteinom zvanim p53 kada su normalne ćelije pod stresom. U normalnim ćelijama, p21 sprečava umnožavanje oštećene DNK, omogućavajući popravku oštećenja DNK. Ćelije u kojima se oštećenje ne može popraviti vrše samoubistvo.
Holingsov istraživački tim je pokazao da je stres u ćelijama raka kojima nedostaje p53 takođe povećao p21, ali protein nije zaustavio umnožavanje oštećene DNK, kao u normalnim ćelijama. Kao rezultat toga, p21 je pomogao da se postavi pozornica za generaciju PGCC-a.
Kada je povećanje p21 blokirano, ćelije raka pod stresom se nisu transformisale u ove monstruozne ćelije. Ometanje p21 u ćelijama koje su već bile monstruozne sprečilo ih je da generišu ćerke ćelije koje bi mogle biti odgovorne za recidiv tumora.
Nalazi tima pružaju uvid u nove mehanizme koji bi mogli biti usmjereni na poboljšanje ishoda pacijenata nakon terapije raka. Iako možda nije izvodljivo blokirati p21 kao terapiju, pokazalo se da i lek za rak dojke tamoksifen i statini za snižavanje holesterola ometaju puteve koje je identifikovao tim. Potrebna su dalja istraživanja kako bi se procenilo da li mogu da smanje stope recidiva blokiranjem PGCC-a da povrate sposobnost stvaranja ćerki ćelija.
Nalazi takođe pružaju novi uvid u optimalno vreme za davanje ovih lekova.
„Jedno od pitanja koje smo imali bilo je ‘U kom trenutku terapije lečite?’, rekao je Voelkel-Johnson. „Naši nalazi sugerišu da bi lečenje trebalo da se odvija istovremeno sa hemoterapijom ili radioterapijom. Važno je da se jedan od ovih lekova primeni u kombinaciji sa terapijskim stresom kako bi se sprečilo da PGCC generišu ćerku ćeliju. Kada se generišu, prekasno je.“ “
Voelkel-Johnson planira da nastavi da istražuje načine za sprečavanje stvaranja ćerki ćelija iz PGCC-a kako bi se povećala efikasnost terapije. Takođe je zainteresovana da proceni kako različiti kombinovani režimi lečenja koji se primenjuju u vreme terapije raka utiču na stope recidiva u širokom spektru karcinoma.
