Ideja da biologija nije sudbina nije nova. Studije na blizancima su pokazale da čak i među identičnim parovima – onima koji dele 100% svoje DNK – isti geni bolesti ne prelaze u potpunu bolest kod obe osobe.
Većina ljudskih bolesti je podstaknuta i genetskim faktorima i faktorima životne sredine. Geni predstavljaju 30 do 70% rizika za razvoj stanja kao što su dijabetes tipa 1, hipertenzija, moždani udar ili Parkinsonova bolest. Ostalo verovatno potiče od spoljašnjih, nebioloških faktora.
Ova loše shvaćena mešavina varijabli životne sredine, jedinstvenih za svakog od nas, formira naše pojedinačne ekspozome.
Otpetljavanje ovih spoljašnjih uticaja i načina na koji se oni ukrštaju sa našim genima moglo bi da pruži kritične tragove za zagonetku složenih bolesti koje proizilaze iz interakcije između gena i životne sredine. Takvo znanje može optimizirati način na koji naučnici predviđaju rizik od bolesti pacijenta i individualizuju tretmane.
Ali obim našeg izlaganja životnoj sredini je toliko ogroman, a interakcije tako zamršene, da će naučnici sve više morati da se obrate veštačkoj inteligenciji da bi razumeli ljudski ekspozom.
„Neki od naših uzročnih modela bolesti ne uspevaju, a raste interesovanje da se razume kako nastaju bolesti kako bismo mogli da razvijemo terapije i intervencije koje utiču na izvore varijacija u okruženju i ponašanju“, rekao je ekspozom istraživač Chirag Patel, vanredni profesor biomedicine. informatike na Institutu Blavatnik na Harvardskoj medicinskoj školi. rekao je Patel.
„Moramo da procenimo pristupe veštačke inteligencije za reklasifikaciju bolesti ili spajanje istorije izloženosti da bismo sastavili uzročnu sliku.
Primer – Alchajmerova bolest, veoma nasledno stanje koje ima tendenciju da se pojavi kasnije u životu.
„Ovaj obrazac implicira da uprkos značajnoj ulozi genetike, mnoge decenije izloženosti životnoj sredini takođe igraju važnu ulogu u nastanku i napredovanju bolesti“, rekao je Hjun-Sik Jang, HMS docent neurologije u Brigamu i ženskoj bolnici.
Ali tačna priroda interakcije između gena i okoline kod Alchajmerove bolesti ostaje nejasna. „To je složen problem, s obzirom na to da se izloženost životne sredine dešava mnogo decenija pre početka bolesti“, rekao je Jang.
Bolje razumevanje ekspozoma može ići dug put ka popunjavanju ovih praznina u znanju o riziku od Alchajmerove bolesti i napredovanju bolesti. Poznavanje pacijentovog genetskog profila i profila ekspozoma takođe može dati informacije o prilagođenim tretmanima. Trenutno postoji samo jedna terapija za modifikaciju bolesti koju je odobrila FDA, antitelo koje blokira akumulaciju amiloidnog plaka da uspori napredovanje bolesti za 25 do 30%, rekao je Jang. Ovo naglašava važnost razumevanja i dodatnih bioloških puteva koji podstiču bolest i faktora rizika koji se mogu promeniti, uključujući ekspozom.
Pitanje kako nas naše okruženje oblikuje izazivalo je radoznalost naučnika i filozofa još od antike. Pre skoro 2.500 godina, grčki lekar Hipokrat je pokušao da objasni kako uslovi životne sredine utiču na zdravlje u svojoj raspravi „O vazduhu, vodama i mestima.“ Aristotel i Platon su se čuveno razišli oko uloge prirode u odnosu na negovanje u ljudskom razvoju.
Ali tek sredinom 20. veka, moderno istraživanje izloženosti pojavilo se ozbiljno sa značajnim studijama iz Engleske koje povezuju pušenje sa rakom pluća i nivoe svakodnevne fizičke aktivnosti sa kardiovaskularnim rizikom.
Od tada, nauka je napravila ozbiljan napredak ka definisanju nekih mehanizama pomoću kojih različita izlaganja menjaju fiziologiju i utiču na zdravlje. Studije su pokazale da ova izloženost može da modifikuje našu DNK, glavnog pokretača raka, da promeni način na koji se naši geni aktiviraju ili deaktiviraju i da utiču na našu biologiju na druge načine.
Neki pokušaji da se uhvati ekspozom fokusirali su se na merenje molekularnih promena u krvi izazvanih različitim izlaganjima – klasično istraživanje epigenetike. Ali nauka o ekspozomima bi trebalo da ide dalje od toga, dodao je Patel, jer neke od naših najvažnijih izloženosti možda neće biti lako uhvaćene u molekulima koji lebde u krvi.
Dakle, puna priča o interakciji između prirode i nege u oblikovanju bolesti i zdravlja ostaje izluđujuće neuhvatljiva. Sada se grupa akademskih, vladinih i industrijskih istraživača nada da će to promeniti.
Grupa, čiji je Patel član, nedavno je sazvala brainstorm kako bi definisala obim ekspozomske nauke i tako utrla put za proučavanje projekta Human Ekposome. Zamišljen u venu projekta Human Genome, koji je 2003. godine stvorio nacrt ljudskih gena, Projekat Human Ekposome ima za cilj da otkrije ulogu različitih izloženosti životne sredine u bolestima i zdravlju ljudi.
U decembru 2023, grupa je održala nacionalnu radionicu kako bi razjasnila šta je ekspozom nauka i kako se može integrisati u druga biomedicinska istraživanja.
Potreba za definicijom polja je više od vežbe u semantici, rekao je Patel. Jasna, jednoobrazna definicija prikazuje tok studija, mapira oblasti od interesa, nabraja discipline uključene u istraživanje i navodi krajnje ciljeve za ovu oblast.
Učesnici radionice konvergirali su oko tri komplementarne definicije „ekspozomike“, koje su bile usmerene na različite grupe stručnjaka.
Kao stručnjak za biomedicinsku informatiku, Patel favorizuje drugu definiciju.
Da bi razmrsili tamnu materiju ekspozoma, naučnici traže AI
Ekspozom obuhvata različite spoljašnje uticaje sa kojima se pojedinac susreće od dana kada se rodi do dana kada umre – neki prolazni, neki uporni. To uključuje zagađenje, mikroplastiku, lekove, virusne i bakterijske infekcije, hranu, vežbanje, klimu i fizičke i psihičke stresore.
U daljem preokretu ionako komplikovanog zapleta, neka istraživanja čak nagoveštavaju transgeneracijske efekte izloženosti – na primer, ulogu ishrane naših majki i baka u modulaciji našeg zdravlja.
Razmrsiti sve to je slično pronalaženju hiljada igala izgubljenih u ogromnom plastu sena bolesti, rekao je Patel u TEDk govoru 2019. Sve ove igle treba identifikovati i analizirati, ne jednu po jednu varijablu, već u kombinaciji, zbog njihovih sinergijskih efekata.
„Proučavanje ekspozicije u izolaciji je reduktivno i može dovesti do lažnih asocijacija jer možda nećete dobiti celokupnu sliku“, rekao je Patel.
Ovakva višeslojna analiza prevazilazi kapacitete ljudskog mozga. Ovde AI može pomoći.
U stvari, AI bi mogao biti jedini način da se razume ekspozom, rekao je Patel, jer AI može da uzima i istovremeno gleda različite tipove podataka – genomske profile i unos hrane ili mesto stanovanja i uzorke biološkog tkiva, kao što su krv ili urin ili ćelije kože, na primer.
„Potpuno verujem da korišćenje ovih novih multimodalnih pristupa na način koji spaja sve delove može biti jedini način da se analizira složena istorija neke osobe i prevaziđe uobičajeno da li pušite, pijete li“, rekao je Patel.
Alati AI bi jednog dana mogli pomoći lekarima da individualizuju predviđanje rizika od bolesti na osnovu pacijentovog jedinstvenog ekspozoma i genoma, rekao je Patel. Rezultati bi mogli da dovedu do prilagođenih intervencija, kao što je češće praćenje ili ranije lečenje.
Neki od ovih radova se već odvijaju u HMS-u.
Na primer, studija iz 2019. koju je vodio Patel pokazala je kako okruženje utiče na aktivnost različitih gena. Istraživanje je zasnovano na analizi medicinske dokumentacije 56.000 američkih bratskih i identičnih parova blizanaca koji su odrasli u različitim poštanskim brojevima.
U drugom projektu, koji je još u početnoj fazi, Patel se nada da će koristiti podatke genomike i ekspozomike da bi dizajnirao ocenu rizika od poli-izlaganja koja obuhvata bezbroj negenetskih uticaja koji dovode do različitih oblika dijabetesa širom sveta među različitim populacijama. Tim takođe uključuje specijalistu za genomiku Instituta Broad Josep Mercader i stručnjaka za AI i zdravstvene disparitete Raj Manrai, docent biomedicinske informatike na HMS.
U drugoj planiranoj studiji, Patel i saradnici – uključujući Deboru Bleker, profesorku psihijatrije u HMS-u u Mass Generalu – analiziraće konstelaciju izloženosti starijim ljudima kako bi definisali ko je u riziku za razvoj Alchajmerove bolesti i drugih oblika demencije. Da bi to uradili, oni će integrisati metabolomiku, genomiku i epigenetičke podatke zajedno sa informacijama sa snimanja mozga i celog tela.
„Uguraćemo sve ove stvari u model i izvući prediktori za demenciju“, rekao je Patel. „Zaista sam uzbuđen zbog toga, jer ćemo po prvi put imati ono što je nedostajalo na terenu, a to je merenje svega odjednom unutar istih pojedinaca.
Neki naučnici vide ne tako daleku budućnost u kojoj bi se jedan način hvatanja ekspozoma pacijenta obavio jednostavnim testom krvi. Andrea Bakareli, dekan Harvardske škole javnog zdravlja T.H. Chan, predviđa da bi se to moglo dogoditi za 10 godina.
Takav test bi zavisio od otkrivanja procesa zvanog metilacija, koji se dešava kada se molekuli zvani metil grupe zakače na specifične segmente DNK. Ovi molekuli mogu probuditi određene gene i dovesti druge u stanje mirovanja bez promene samog genetskog koda.
Različite izloženosti, uključujući hemikalije, hranu, hronični stres i viruse, mogu izazvati promene metilacije koje imaju duboke efekte na naše ćelije i organe. U tom smislu, promene metilacije mogu poslužiti kao otisci prošlih izloženosti.
Uz veštačku inteligenciju, lekari će moći da individualizuju predviđanje rizika na osnovu individualnog ekspozoma pacijenta – njihovog jedinstvenog skupa izloženosti tokom njihovog života. Na osnovu ekspozoma i genoma osobe, AI bi mogao da predvidi dugoročne rizike i preporuči agresivnije praćenje i raniji tretman gde je to potrebno.
I, kaže Patel, veštačka inteligencija bi mogla da pomogne na drugi način – izdvajanjem naznaka o izloženosti pacijenata koji se već kriju u postojećim podacima koji se trenutno zanemaruju. Na primer, ako se pacijent pojavi u urgentnoj sobi sa nizom simptoma, lekar bi mogao da unese u AI model pacijentovu medicinsku, socijalnu i porodičnu istoriju; njihova glavna pritužba; rezultati analize krvi; i razne slike. Lekar bi tada dobio izveštaj o verovatnoj izloženosti pacijenta na osnovu elemenata koje bi ljudski kliničari lako mogli da propuste.
Da budemo sigurni, AI modeli još uvek nisu tu. Istraživači treba da eliminišu greške, izgrade i preciziraju algoritme i sprovedu rigorozno testiranje i validaciju kako bi osigurali da se modeli tačno izdvajaju i predviđaju. Ali moći sve to, rekao je Patel, samo je pitanje vremena.
Patel takođe upozorava da stvaranjem novog znanja, rasplet ekspozoma može predstavljati nove izazove i zahtevati nove načine razmišljanja. Kliničari na prvoj liniji i kreatori politike bi morali da odluče kako da primene novo generisane uvide na prevenciju bolesti, na primer. Danas, prevencija bolesti i regulatorna nauka ostaju reduktivne, fokusirajući se na regulisanje jedne po jedne varijable—zagađenje vazduha, kvalitet vode, pušenje.
„Kada imate pun prediktor ekspozoma, kako regulišete višestruku izloženost?“ rekao je Patel. „Ovo je sledeći izazov za nas kao zajednicu: ako verujemo da su ove stvari uzročne, kako da počnemo da razmišljamo o novim paradigmama bilo regulacije ili intervencije koje razmatraju sve ove stvari istovremeno, a ne jednu po jednu?“
Istražite dalje
