2016. godine, istraživači sa Univerziteta u Pitsburgu, dr Farzad Esni, dr Farzad Esni i dr Jing Hu, uradili su eksperiment na miševima gde su izbrisali jednu od dve kopije gena koji kodira enzim koji se zove fokalna adheziona kinaza (FAK). ). Bili su zainteresovani za ulogu FAK-a u raku pankreasa, ali je iznenađujuće otkriće odvelo istraživanje u sasvim drugom pravcu.
„Gušterača je izgledala čudno, skoro kao da pokušava da se regeneriše nakon povrede“, rekao je Esni, vanredni profesor hirurgije u Pittu i član UPMC Hilman centra za rak i Instituta za regenerativnu medicinu McGovan.
Još čudnije, klaster ćelija u pankreasu je eksprimirao i insulin i amilazu. Kod normalnih miševa i ljudi, insulin koji reguliše šećer u krvi proizvode beta ćelije, dok amilazu, digestivni enzim, proizvode acinarne ćelije. Funkcije acinara i beta ćelija su veoma različite, tako da nije imalo smisla da grupa ćelija izgleda kao kombinacija ova dva.
„Postojala su tri moguća objašnjenja za ono što smo videli kod mutantnih miševa“, rekao je Esni. „To je mogao biti samo artefakt našeg eksperimenta, beta ćelije su mogle da počnu da prave amilazu ili acinarne ćelije su mogle da počnu da proizvode insulin – što bi bio sveti gral.
Esni i njegov tim su zapravo naišli na ovaj sveti gral. U novom dokumentu Nature Communications, istraživači pokazuju da je lek koji inhibira FAK, koji je proučavan u lečenju raka, pretvorio ćelije acinara u ćelije koje proizvode insulin (ADIP) i pomogao u regulaciji glukoze u krvi kod dijabetičkih miševa i jednog neljudski primat.
Nalazi sugerišu da bi inhibitori FAK-a mogli biti novi put kao zamena za insulinsku terapiju kod pacijenata sa dijabetesom. Bez dovoljno insulina, pacijenti sa dijabetesom su u opasnosti od hiperglikemije, odnosno visokog šećera u krvi, što može oštetiti krvne sudove i organe i dovesti do srčanog udara, moždanog udara i drugih ozbiljnih komplikacija.
Da bi istražili efekte ADIP ćelija u životinjskom modelu dijabetesa, istraživači su delimično ili potpuno izbrisali beta ćelije životinja sa niskom ili visokom dozom jedinjenja zvanog streptozotocin, oponašajući dijabetes. Zatim su lečili miševe tronedeljnim kursom oralnog leka koji inhibira FAK pod nazivom PF562271 ili placebom.
Miševi tretirani FAK inhibitorom povratili su oko 30% svoje prvobitne mase beta ćelija, a tretman je delimično poboljšao hiperglikemiju. Ovi rezultati su se zadržali do kraja eksperimenta nekoliko nedelja kasnije, što sugeriše da jednokratni tretman može imati dugoročne koristi za kontrolu dijabetesa.
Tim je takođe ispitao efekte inhibitora FAK kod jednog primata koji nije čovek. Nakon što su četiri makaka primila streptozotocin koji izaziva dijabetes, bilo im je potrebno 5 do 20 jedinica insulina dnevno da kontrolišu nivo glukoze u krvi. Zatim su istraživači tretirali jednog od ovih dijabetičkih makaka tronedeljnim kursom FAK inhibitora. Šest nedelja kasnije, potrebe životinje za insulinom su se smanjile za 60%, što je stabilno poboljšanje koje se nastavilo bez dodatnog tretmana do kraja eksperimenta četiri meseca kasnije.
Ideja o podsticanju ćelija acinara da proizvode insulin nije nova, ali inhibitori FAK-a mogu imati glatkiju translacionu putanju od genetskih pristupa, jer je lek već testiran u fazi 1 ispitivanja raka. Takođe se daje oralno, što je jednostavnije od komplikovanih genetskih alata koji uključuju virusnu isporuku stranih gena ili genetske faktore koji uključuju gene.
„Funkcionalno, ADIP ćelije bi trebalo da budu slične ćelijama koje proizvode insulin izvedene iz acinarnih ćelija u drugim studijama, ali važna razlika je u tome što su naše ćelije zapravo infiltrirale već postojeća ostrva pankreasa, gde se obično nalaze beta ćelije“, rekao je Esni. „Naše ćelije mogu da iskoriste okruženje ostrva, gde imaju pristup krvnim sudovima za praćenje glukoze, što ih čini mnogo moćnijim.“
Sa eventualnom nadom da će pokrenuti kliničko ispitivanje za testiranje FAK inhibitora kod pacijenata sa dijabetesom, Esni i njegov tim sada planiraju dugoročne eksperimente na miševima kako bi ispitali trajanje kontrole hiperglikemije nakon jednog kursa leka na modelima miša za tip 1 ili 2 dijabetesa. Oni takođe istražuju efekte inhibicije FAK-a u tkivima pankreasa od ljudskih donatora.
