Neuroblastom je uobičajen pedijatrijski rak koji nastaje u razvoju nervnih ćelija izvan mozga. Dok su sve intenzivniji tretmani poboljšali preživljavanje pacijenata sa visokorizičnim neuroblastomom, trenutno više od 40% pacijenata ne preživi.
Novo istraživanje sa Univerziteta u Čikagu pokazuje potencijal za obećavajući novi pristup lečenju neuroblastoma ciljanjem na modifikacije RNK povezane sa bolešću. U novoj studiji objavljenoj u Cell Reports, naučnici pokazuju da je molekul leka dizajniran da inhibira proteine koji dodaju modifikacije RNK transkriptima smanjio rast ćelija neuroblastoma. Tretman je takođe potisnuo rast tumora neuroblastoma na modelima miša, što sugeriše da bi to mogla biti efikasna strategija za lečenje.
„Neuroblastom visokog rizika i dalje je veoma teško izlečiti trenutnim pristupima, a preživeli su u visokom riziku od toksičnosti povezanih sa lečenjem, uključujući teška hronična zdravstvena stanja i druge vrste raka“, rekla je dr Suzan Kon, profesor pedijatrije i viši autor nova studija. „Mi testiramo potpuno drugačiju terapijsku strategiju koristeći lekove koji menjaju ekspresiju gena inhibiranjem proteina koji modifikuju RNK. Ako buduće studije potvrde naše nalaze, ova strategija može da transformiše naš pristup lečenju pacijenata sa neuroblastomom.“
Napredak u genetskom sekvenciranju, analizi podataka i hemijskoj biologiji identifikovao je bezbroj genetskih veza sa rakom, ali DNK ne govori celu priču. Ponekad se molekuli dodaju bazama DNK i RNK transkriptima, utičući na način na koji se geni eksprimiraju ili kako se prevode u proteine. Ove modifikacije DNK i RNK deluju kao molekularni prekidači, određujući da li je gen uključen ili isključen, čime utiču na ćelijske procese, razvoj tkiva i napredovanje bolesti.
Cohn i njen tim udružili su se sa Chuan He, Ph.D., John T. Vilson Distinguished Service Profesorom hemije i profesorom biohemije i molekularne biologije na UChicagu, kako bi proučavali ove efekte kod neuroblastoma. On je pionir u oblasti istraživanja modifikacije RNK i DNK, poznatih kao epitranskriptomika, odnosno epigenetika. Njegova laboratorija je otkrila nove regulatorne puteve kroz metilaciju RNK.
Jedna od najčešćih modifikacija RNK glasnika je N6-metiladenozin (m6A), koji se dodaje u RNK transkript od strane proteina „pisaca“, uključujući kompleks formiran između 3 nalik metiltransferazi (METTL3) i 14 nalik metiltransferazi ( METTL14). Poznato je da visoki nivoi METTL3 i METTL14 pokreću rast mnogih karcinoma odraslih, pa su Cohn i He želeli da pogledaju njegove efekte na neuroblastom.
Tim, predvođen Monikom M. Pomavil, MD, bivšim pedijatrijskim specijalizantom koji je trenirao sa Cohnom i He, a sada je saradnik u Dečjoj bolnici u Filadelfiji, pokazao je da su visoki nivoi ekspresije METTL3 u tumorima neuroblastoma povezani sa značajno nižim preživljavanjem stope kod pacijenata. Ovo sugeriše da METTL3 može pokrenuti rast tumora.
Da bi istražili kako METTL3 utiče na neuroblastom, tim je stvorio genetski modifikovanu verziju ćelija neuroblastoma u kojoj je ekspresija METTL3 bila srušena ili smanjena. Takođe su testirali inhibitor nazvan STM2457 koji inhibira funkciju METTL3, koji je sintetizovao He-ov tim na osnovu objavljene strukture molekula.
Oba pristupa su smanjila rast ćelija neuroblastoma. Inhibicija METTL3 takođe je povećala ekspresiju gena koji regulišu diferencijaciju neurona ili razvoj u zrele ćelije. Čak su videli da ovo povećava ekstenziju neurita, koji se na kraju razvijaju u aksone i dendrite, što je obeležje diferencijacije neuroblastoma. Tim je takođe testirao inhibitor STM2457 na modelima miša sa neuroblastomom i otkrio da je i tamo smanjio rast tumora.
Nedavno se pokazalo da inhibitori METTL3 pojačavaju antitumorske efekte imunoterapije kod odraslih karcinoma promovišući tumorsku infiltraciju imunih ćelija. Kada se tumori infiltriraju sa imunim ćelijama, oni postaju zapaljeni ili „vrući“. Neuroblastom je ne-T ćelija zapaljen ili „hladni“ tumor koji je otporan na imunoterapiju poput lekova za blokadu kontrolnih tačaka.
Timovi Cohna i He trenutno sprovode studije kako bi utvrdili da li će inhibicija METTL3 modifikovati sastav imunih ćelija u tumorima neuroblastoma, čineći ih „vrućim“, sa poboljšanim odgovorom na imunoterapiju. Ako uspe, kombinacija METTL3 inhibitora i imunoterapije može ponuditi novi pristup u lečenju neuroblastoma.
