Dva brata i sestre koji imaju jedine poznate mutacije u ključnom genu bilo gde u svetu pomogle su naučnicima da steknu nove uvide koji bi mogli da pomognu u napredovanju u potrazi za novim tretmanima za dijabetes tipa 1.
Dijabetes tipa 1 (takođe poznat kao autoimuni dijabetes) je razorna i doživotna bolest, u kojoj imunološke ćelije pacijenta pogrešno uništavaju beta ćelije koje proizvode insulin u pankreasu. Ljudi koji žive sa autoimunim dijabetesom moraju da testiraju šećer u krvi i da ubrizgavaju insulin tokom celog života kako bi kontrolisali šećer u krvi i sprečili komplikacije.
Autoimuni dijabetes sa kliničkim početkom u vrlo ranom detinjstvu je redak i može biti rezultat različitih genetskih varijanti. Međutim, postoji mnogo slučajeva ranog početka dijabetesa bez poznatog genetskog objašnjenja. Pored toga, neki pacijenti sa rakom koji se leče kategorijom imunoterapije poznate kao inhibitori imunih kontrolnih tačaka — koji ciljaju na isti put na kome je pronađena mutacija — skloni su razvoju autoimunog dijabetesa.
Razlog zašto samo ova kategorija imunoterapije raka može izazvati autoimuni dijabetes nije dobro shvaćen. Kao i dijabetes tipa 1, genetski ili autoimuni dijabetes povezan sa imunoterapijom zahteva doživotnu terapiju zamene insulina – trenutno ne postoji lek.
Novo istraživanje, objavljeno u Journal of Ekperimental Medicine, počelo je kada su istraživači proučavali dvoje braće i sestara kojima je dijagnostikovan retki genetski oblik autoimunog dijabetesa u prvim nedeljama života. Rad je naslovljen „Ljudski nasleđeni nedostatak PD-L1 je klinički i imunološki manje ozbiljan od nedostatka PD-1”.
Univerzitet u Ekseteru nudi besplatno genetsko testiranje širom sveta za bebe kojima je dijagnostikovan dijabetes pre nego što napune devet meseci. Za većinu ovih beba ova usluga pruža genetsku dijagnozu, a kod oko polovine ovih beba omogućava promenu lečenja.
Kada su istraživači testirali dva brata i sestre u studiji, nije identifikovana mutacija ni u jednom od poznatih uzroka. Ekseter tim je zatim izvršio sekvenciranje celog genoma kako bi potražio ranije nepoznate uzroke autoimunog dijabetesa. Ovim sekvenciranjem su pronašli mutaciju u genu koji kodira PD-L1 kod braće i sestara i shvatili da bi to moglo biti odgovorno za njihov vrlo rani autoimuni dijabetes.
Autor studije dr Metju Džonson sa Univerziteta Ekseter, Velika Britanija, rekao je: „PD-L1 je posebno dobro proučavan na životinjskim modelima zbog njegove ključne funkcije u slanju signala za zaustavljanje imunološkom sistemu i njegove važnosti za imunoterapiju raka. Ali, prema našim saznanjima, niko nikada nije pronašao ljude sa mutacijom koja izaziva bolest u genu koji kodira PD-L1.
„Pretražili smo svet, pregledajući sve velike skupove podataka za koje znamo, i nismo uspeli da pronađemo drugu porodicu. Ova braća i sestre nam stoga pružaju jedinstvenu i neverovatno važnu priliku da istražimo šta se dešava kada ovaj gen je onesposobljen kod ljudi“.
PD-L1 protein se eksprimira na mnogo različitih tipova ćelija. Njegov receptor, PD-1, eksprimuje se isključivo na imunim ćelijama. Kada se dva proteina vežu zajedno, to daje signal za zaustavljanje imunološkom sistemu, sprečavajući kolateralna oštećenja tkiva i organa tela.
Istraživači sa Rokfelerovog instituta u Njujorku i Kraljevskog koledža u Londonu udružili su snage sa Ekseterom da bi proučavali braću i sestre. Nakon što je kontaktirao porodičnog kliničara u Maroku, Ekseter tim je posetio braću i sestre gde su živeli kako bi prikupio uzorke i vratio ih na Kraljevski koledž u Londonu, u ključnom roku od 10 sati za analizu dok su imune ćelije još bile žive. Timovi iz Londona i Njujorka su zatim izvršili opsežnu analizu ćelija braće i sestara.
Koautor studije, dr Masato Ogiši, sa Univerziteta Rokfeler u Njujorku, rekao je: „Prvo smo pokazali da mutacija potpuno onemogućava funkciju PD-L1 proteina. Zatim smo proučavali imuni sistem braće i sestara da bismo potražili imunološke abnormalnosti što bi moglo da objasni njihov izuzetno rano nastajanje dijabetesa.
„Kao što smo prethodno opisali još dva brata i sestre sa nedostatkom PD-1, od kojih su oba imala autoimunost sa više organa, uključujući autoimuni dijabetes i opsežnu disregulaciju u njihovim imunim ćelijama, očekivali smo da ćemo pronaći ozbiljnu disregulaciju imunog sistema kod PD-L1-deficijentnog sistema. braća i sestre.
„Na naše veliko iznenađenje, njihov imuni sistem je izgledao prilično normalno u skoro svim aspektima tokom studije. Stoga je PD-L1 svakako ‘neophodan’ za prevenciju autoimunog dijabetesa, ali je ‘neophodan’ za mnoge druge aspekte ljudskog imunog sistema.“
„Mislimo da PD-L2, drugi ligand PD-1, iako manje proučen od PD-L1, može služiti kao rezervni sistem kada PD-L1 nije dostupan. Ovaj koncept treba dalje istražiti u kontekst veštačke blokade za PD-L1 kao imunoterapija raka.“
Koautor studije, profesor Timoti Tree, sa Kraljevskog koledža u Londonu, rekao je: „Proučavanjem ovog skupa braće i sestara – jedinstvenih u svetu koliko znamo – otkrili smo da je gen PD-L1 neophodan za izbegavanje autoimunog dijabetesa, ali je nije neophodno za ‘svakodnevnu’ imunološku funkciju.
„Ovo nas dovodi do velikog pitanja; ‘koja je uloga PD-L1 u našem pankreasu što ga čini kritičnim za sprečavanje naših imunoloških ćelija da unište naše beta ćelije?“ Znamo da pod određenim uslovima beta ćelije eksprimiraju PD-L1, međutim, određene vrste imunih ćelija u pankreasu takođe eksprimiraju PD-L1 .
„Ovo otkriće povećava naše znanje o tome kako se razvijaju autoimuni oblici dijabetesa, kao što je dijabetes tipa 1. Otvara novu potencijalnu metu za tretmane koji bi mogli sprečiti dijabetes u budućnosti. Istovremeno, ono daje nova saznanja polju imunoterapije raka tako što se jedinstveno pruža rezultati potpunog onesposobljavanja PD-L1 kod osobe, nešto čime nikada ne biste mogli da manipulišete u studijama. potraga za novim i boljim lekovima“.
Dr Lusi Čejmbers, šefica istraživačkih komunikacija u Diabetes UK, rekla je: „Pionirski tretmani koji menjaju ponašanje imunog sistema kako bi se sprečio napad na pankreas već napreduju u lečenju dijabetesa tipa 1 u SAD i čekaju odobrenje ovde u Velikoj Britaniji.
„Usredsređivanjem na preciznu ulogu važnog igrača u imunološkom napadu dijabetesa tipa 1, ovo uzbudljivo otkriće moglo bi utrti put za tretmane koji su efikasniji, ciljaniji i transformativniji za ljude sa dijabetesom tipa 1 ili koji su u riziku od dijabetesa tipa 1. “
Službenik programa Helmslei, Ben Vilijams, rekao je: „Novi lekovi često ne uspevaju u razvoju jer se naučna otkrića napravljena na životinjskim modelima ne prenose na ljude. Kao takvi, proizvođači lekova snažno više vole da traže nove lekove gde ljudski genetski dokazi podržavaju cilj leka. Ova studija pruža tako ubedljive dokaze da je PD-L1 meta visokog prioriteta za lečenje T1D, i da bi trebalo da se nastavi sa ambicijom da se na kraju smanji teret ove bolesti koju je teško upravljati.“
