Četiri nove studije koje su vodili istraživači Harvardske medicinske škole u Bostonskoj dečjoj bolnici otkrivaju detalje o tome kako B ćelije u imunološkom sistemu proizvode antitela koja postaju sve snažnija i specifičnija nakon što smo vakcinisani ili izloženi infekciji.
Dve studije pokazuju kako da se poboljša ovaj proces – poznat kao sazrevanje afiniteta – da se postavi temelj za razvoj širih zaštitnih vakcina i bioloških tretmana zasnovanih na antitelima.
Druge dve studije otkrivaju načine na koje sazrevanje afiniteta ponekad ide naopako, stvarajući antitela koja napadaju sopstvene ćelije tela. Nalazi ukazuju na nove strategije za lečenje autoimunih bolesti.
Prethodni laboratorijski pristupi stvaranju snažnijih antitela nisu uspeli, što je dovelo do poremećaja funkcije B-ćelija ili stvaranja antitela koja su neefikasna i nestabilna.
Istraživači predvođeni Iiming Iin-om, istraživačkim saradnikom HMS-a za pedijatriju u laboratoriji Michaela Farzana, profesora pedijatrije u HMS-u u Bostonskoj dečjoj bolnici, krenuli su da uhvate prirodnu moć sazrevanja afiniteta.
Kao što je opisano u Nature Biomedical Engineering u martu, oni su izvršili uređivanje gena CRISPR na B ćelijama kod miševa, zamenjujući gene za lake i teške lance antitela sa njihovim ljudskim kolegama na odgovarajućim lokacijama duž hromozoma.
„Naš cilj je da iskoristimo osnovnu mudrost našeg sopstvenog imunološkog sistema“, rekao je Farzan. „Ljudi imaju vrlo specifične imunološke karakteristike koje životinjski modeli ne oponašaju.“
B ćelije životinja su zatim podvrgnute sazrevanju afiniteta, proizvodeći moćna ljudska antitela za kratko vreme.
Kao dokaz koncepta, Farzan, Jin i njegove kolege uveli su genome za HIV antitela u mišje B ćelije. Zatim su izložili ćelije testiranoj HIV vakcini i omogućili sazrevanje afiniteta.
Ovo je stvorilo nova i bolja antitela protiv HIV-a – nešto za šta se nadaju da će sledeće pokušati kod neljudskih primata.
U drugom testu, naterali su mišje B ćelije da pređu sa pravljenja antitela protiv ranih sojeva SARS-CoV-2 na stvaranje antitela sposobnih da neutrališu varijante omikrona.
U odvojenom radu, Pankaj Sharma, naučni saradnik HMS za pedijatriju, i kolege u laboratoriji Florian Vinau, vanredni profesor pedijatrije HMS u Bostonskom dečijem programu za ćelijsku i molekularnu medicinu, fokusirali su se na germinativne centre, strukture u našim limfnim čvorovima i slezine koje olakšavaju sazrevanje B ćelija.
Otkrili su da je lipid nazvan Gb3 potreban da bi B ćelije sazrele u zametnom centru i napravile antitela visokog afiniteta.
Gb3 takođe povećava raznolikost odgovora B ćelija, što dovodi do stvaranja široko neutralizirajućih antitela, rekao je Vinau.
Kada su istraživači dodali Gb3 vakcini protiv gripa, vakcina je štitila od različitih sojeva gripa, virusa koji ima tendenciju da mutira i izmiče vakcinama. Oni predlažu da se Gb3 koristi kao pomoćno sredstvo za vakcinaciju, potencijalno za razne virusne infekcije. Oni takođe sada testiraju Gb3 kao pomoćno sredstvo za vakcine protiv raka.
Nalazi su objavljeni u časopisu Nauka u februaru.
Još dve studije su istraživale kako B ćelije ponekad preteraju, proizvodeći antitela koja napadaju sopstvena tkiva osobe.
Prvi—predvođen Eliotom Hidekijem Akama-Garenom, studentom doktorske medicine HMS-a i doktoratom na Harvard Griffin Graduate School of Arts and Sciences. student na Programu imunologije koji studira u PCMM laboratoriji Majkla Kerola, profesora pedijatrije (patologije) HMS-a – fokusiran na folikularne T ćelije, koje daju signale za pomoć B ćelijama u sazrevanju afiniteta.
Tim je otkrio da specifičan skup folikularnih T ćelija može da postane lažan, što dovodi do formiranja B ćelija koje gube toleranciju na tkiva tela i proizvode autoreaktivna (samonapadna) antitela.
Nalazi mogu imati implikacije na lečenje autoimunih stanja kao što su lupus i reumatoidni artritis, kao i razvoj autoreaktivnih antitela kod ljudi sa Epstein-Barr virusom ili COVID-19.
Nalazi su objavljeni u februaru u časopisu Science Immunologi.
Prateća studija iz Carroll laboratorije – koju su vodili bivši postdoktorski saradnik Theo van den Broek i Kristine Oleinika, naučni saradnik HMS-a u pedijatriji – dalje je istraživao kako se pokreće autoimuna bolest.
Studija je počela sa saznanjem da B ćelije koje su izgubile toleranciju na sopstvena tkiva tela mogu da se zadrže u delovima tela koji se nazivaju germinalni centri, gde se B ćelije aktiviraju i podešavaju na specifične ciljeve.
Kod ljudi sa ranom ili niskom autoimunom bolešću, naivne B ćelije — one koje još nisu bile izložene vakcini ili patogenu — ulaze u ove germinativne centre, a zatim takođe postaju nevaljale, proizvodeći širok spektar autoreaktivnih antitela.
Kerol i njegove kolege su želeli da shvate šta omogućava da se to dogodi.
Uključujući cirkulaciju miševa divljeg tipa i miševa sa lupusom, mogli su da posmatraju razvoj autoimunosti u realnom vremenu. Oni su identifikovali nekoliko sastojaka koji omogućavaju zdravim B ćelijama da napadnu autoreaktivne germinativne centre: Toll-like receptor 7, specifičnost receptora B ćelija, prezentacija antigena i signalizacija interferona tipa 1.
Iako je potrebno više posla, Kerol veruje da bi uvidi iz ove dve studije mogli dovesti do novih ciljeva za lečenje autoimunosti.
„Ova najnovija zapažanja će nam omogućiti da razbijemo kinetiku kako se novi klonovi autoreaktivnih B ćelija aktiviraju i kako se bolest „širi“ na nove mete tkiva, što je veliki problem kod bolesti kao što je lupus“, rekao je on.
