Naučnici Veill Cornell Medicine razvili su inovativni model ljudskog neurona koji robusno simulira širenje agregata tau proteina u mozgu – proces koji pokreće kognitivni pad kod Alchajmerove bolesti i frontotemporalne demencije. Ovaj novi model je doveo do identifikacije novih terapijskih ciljeva koji bi potencijalno mogli blokirati širenje taua.
Pretklinička studija, objavljena 5. aprila u Cell, predstavlja značajan napredak u istraživanju Alchajmerove bolesti.
„Trenutno nijedna terapija ne može zaustaviti širenje tau agregata u mozgu pacijenata sa Alchajmerovom bolešću“, rekao je viši autor studije, dr Li Gan. „Naš ljudski neuronski model tau širenja prevazilazi ograničenja prethodnih modela i otkrio je potencijalne ciljeve za razvoj lekova koji su ranije bili nepoznati.“
Ljudske pluripotentne matične ćelije mogu se razviti u bilo koju ćeliju tela i mogu se nagovoriti da postanu neuroni za modeliranje moždanih bolesti u laboratorijskoj posudi. Međutim, bilo je skoro nemoguće modelirati tau propagaciju u ovim mladim neuronima, pošto tau propagacija zahteva decenije u mozgu koji stari.
Tim dr Gana je koristio CRISPR tehnologiju da modifikuje genome ljudskih matičnih ćelija, što ih je podstaklo da eksprimiraju oblike taua povezane sa obolelim mozgom koji stari. „Ovaj model je promenio igru, simulirajući tau širenje u neuronima u roku od nekoliko nedelja – proces koji bi obično trajao decenijama u ljudskom mozgu“, rekao je dr Gan.
U svojoj potrazi da zaustavi razmnožavanje taua, tim dr Gana je upotrebio CRISPRi skrining kako bi onemogućio hiljadu gena da bi utvrdio njihovu ulogu u širenju taua. Otkrili su 500 gena koji imaju značajan uticaj na obilje taua.
„Tehnologija CRISPRi nam je omogućila da koristimo nepristrasne pristupe za traženje meta za lekove, a ne ograničeno na ono što su ranije izveštavali drugi naučnici“, rekla je jedna od vodećih autora studije Celeste Parra Bravo, kandidatkinja za doktorske studije neuronauke na Medicinskom fakultetu Veill Cornell. Nauke koje rade u laboratoriji Gan.
Jedno otkriće uključuje kaskadu UFMilacije, ćelijski proces koji uključuje vezivanje malog proteina po imenu UFM1 za druge proteine. Veza ovog procesa sa širenjem taua ranije je bila nepoznata. Postmortem studije mozga pacijenata sa Alchajmerovom bolešću otkrile su da je UFMilacija izmenjena, a tim je takođe u pretkliničkim modelima otkrio da inhibicija enzima potrebnog za UFMilaciju blokira tau propagaciju u neuronima.
„Posebno smo ohrabreni potvrdom da je inhibicija UFMilacije blokirala širenje taua u ljudskim neuronima i mišjim modelima“, rekao je koautor rada dr Shiaoching Gong, vanredni profesor istraživanja neuronauke na Appel institutu u Veill Cornell Medicine.
Mnogi tretmani Alchajmerove bolesti u početku obećavaju na modelima miševa, ali ne uspevaju u kliničkim ispitivanjima, rekao je dr Gan. Sa novim modelom ljudske ćelije, ona je optimistična u pogledu budućeg puta. „Naša otkrića u ljudskim neuronima otvaraju vrata razvoju novih tretmana koji bi zaista mogli da naprave razliku za one koji pate od ove razorne bolesti.
