Mnogo toga se dešava u oblasti istraživanja raka dojke. Novi alat AI pokušava da fino podesi program skrininga, a drugi pomaže patolozima da postavljaju dijagnoze. Novi lekovi su odobreni. Ovo bi moglo spasiti više života. Ali još uvek nema odgovora na najzahtevnije pitanje od svih: Šta uzrokuje rak dojke?
Rak dojke je dobro finansirana oblast istraživanja. Ovo je očigledno iz studije objavljene u The Lancet 2023. godine, u kojoj su istraživači pokušali da utvrde stvarnu distribuciju od ukupno 24,5 milijardi dolara potrošenih na istraživanje raka na globalnom nivou između 2016. i 2020. Jedan oblik raka koji je dobio najviše novac je bio rak dojke: 11,2% od cele sume novca.
Obilno finansiranje je imalo uticaja. Smrtnost od raka dojke je opala brže od smrtnosti od drugih karcinoma. Godine 1980. 57,5% pacijenata je preživelo najmanje 10 godina sa bolešću. Do 2022. godine, odgovarajuća cifra je bila 87,6%.
Istovremeno, kriva incidencije pokazuje porast u svim starosnim dobima, posebno za žene starosti između 50 i 70 godina. Do 2022. ova brojka je porasla na 191 na 100.000. Povećanje je i dalje u toku i tokom poslednje dve decenije broj slučajeva se povećao za oko 2% godišnje.
Više od 1 od 10 žena starijih od 75 godina ima dijagnozu raka dojke, što ga čini najčešćim rakom među ženama. U 2022. godini, više od 8.500 ljudi je obolelo od raka dojke, uključujući 57 muškaraca.
Dakle, bolest je česta i sve češća, dok se stope preživljavanja poboljšavaju. Rano otkrivanje, bolja dijagnostika i efikasniji tretmani stoje iza ovog uspeha.
U Švedskoj je skrining sa mamografijom postepeno uveden počevši od 1980-ih. Danas se svim ženama od 40 do 74 godine nudi besplatan pregled na svakih 18 do 24 meseca.
Jednako za sve, u svim regionima. Veoma pošteno?
Apsolutno ne, kaže Per Hall, profesor na Katedri za medicinsku epidemiologiju i biostatistiku.
„Neke žene imaju nizak rizik od razvoja raka dojke, dok druge imaju veoma visok rizik. To je veoma individualno. To saznanje imamo već dugi niz godina, ali uprkos tome i dalje sve pregledamo na isti način“, kaže on.
Per Hall je proveo poslednju deceniju razvijajući model za skrining zasnovan na riziku. Imajući taj cilj na umu, AI alat je morao da radi na samoučenju sa mamografskim slikama zdravih žena, slikama gde se zna ko je kasnije razvio tumore dojke. Možda zvuči kao jednostavna stvar uneti određeni broj slika u sistem, ali Per Hol opisuje veliki izazov u uporedivanju desetina hiljada slika iako dolaze iz različitih digitalnih okruženja, gde se koristi različit softver.
„Trebalo je nekoliko godina da naučimo naš softver da tretira sve mamografske slike na isti način, bez obzira da li je mašina koja ih je napravila Simens ili Philips ili bilo koji drugi brend“, kaže on.
AI već ima svoje mesto u mamografskom poslu, sa digitalnim alatima koji procenjuju slike. Na ovaj način radiolozima se može olakšati. U nekim mamografskim jedinicama sada slike gledaju po jedan radiolog i AI, umesto dva radiologa kao ranije. U tim slučajevima, AI alat ima zadatak da odgovori na pitanje „Ima li sumnjivih tumora u ovoj dojci?“
Ali veštačka inteligencija na kojoj je Per Hall radio naučila je nešto sasvim drugo. Obučen je da odgovori na pitanje „Koliko je verovatno da će ova dojka razviti rak dojke u roku od dve godine?“
„Alat identifikuje i procenjuje različite parametre koje ljudsko oko ne može da vidi. To uključuje mamografsku gustinu u odnosu na starost, kalcifikacije i razlike između desne i leve dojke“, objašnjava Per Hall.
Gustina dojke je važan faktor rizika za rak dojke. Gustina nije nešto što žena može da vidi ili oseti, već se može videti na mamografu. Mala količina masti, ali mnogo tkiva dojke i vezivnog tkiva rezultira gustom dojkom. Nasuprot tome, mnogo masti i malo drugog tkiva rezultira nižim stepenom gustine. U gustim dojkama sa puno tkiva dojke, ima više ćelija koje se mogu pretvoriti u ćelije raka. Takođe je teže videti bilo kakve tumore, jer će gusta dojka na mamografu izgledati belo, skrivajući svaku kvržicu, koja će takođe izgledati belo na slici.
Gustina se menja tokom života kako se tkivo dojke pretvara u masnoću. Kod 25-godišnjakinje se očekuje skoro potpuno bela mamografska slika, ali bi ista slika od 70-godišnjakinje bila jasan znak visokog rizika od bolesti. Per Hall kaže da gotovo svi poznati faktori rizika za rak dojke utiču na gustinu. Svako rođeno dete i dojenje smanjuje gustinu—i obrnuto, odloženi porođaj, malo rođene dece i ograničeno dojenje povećavaju gustinu. Alkohol i nedostatak fizičke aktivnosti povećavaju gustinu, kao i gojaznost u postmenopauzi, kasna menopauza ili hormonska terapija za ublažavanje simptoma menopauze. Jedini poznati faktori rizika koji smanjuju gustinu su pušenje i starost.
„Iz nekog razloga za koji ne znamo, pušenje smanjuje gustinu i istovremeno povećava rizik od raka dojke. Ali pušenje je faktor rizika — iako slab — u ovom kontekstu“, kaže Per Hall.
Ali mnoge žene imaju način života koji uključuje gore navedene faktore rizika, a da ne obole. A neki koji dobiju bolest su mladi, rano su rodili nekoliko dece, malo piju i često vežbaju.
Mnogi poznati faktori rizika za rak dojke su prilično slabi. Ali u velikoj grupi žena, kao iu čitavoj populaciji, one prave razliku. Kada čitava populacija promeni način života u određenom pravcu, na primer odlaganjem porođaja i manje dece, to delimično može da objasni zašto je bolest sve češća.
Nekoliko poznatih faktora rizika igra glavnu ulogu na individualnom nivou. To uključuje stariju starost i, donekle očigledno, ženski rod. Ali i mutacije u genima BRCA1 i BRCA2. Oni su retki, ali u velikoj meri povećavaju rizik od razvoja bolesti. Do 5% svih karcinoma dojke je uzrokovano ovim mutacijama.
Per Hol veruje da će nova saznanja o genetici raka dojke na kraju baciti više svetla na faktore rizika. On smatra da određene varijante gena, možda u kombinaciji sa određenim drugim varijantama gena, mogu pojačati dejstvo određenih faktora rizika, što dovodi do razvoja bolesti kod pojedinca. Ali hvatanje te vrste kombinacije više faktora, koji su pojedinačno prilično slabi, u kombinaciji sa jednom ili više varijanti gena, zahteva enormno velike studije da bi se obezbedili rezultati.
„Sarađivali smo sa velikim brojem grupa širom sveta i uradili studije koje su uključivale oko 400.000 žena—ali još uvek ne dobijamo rezultate. Tako da nam je potrebno još više učesnika da bismo uhvatili bilo kakve obrasce“, kaže Per Hol.
Sve se svodi na činjenicu da je trenutno nemoguće reći zašto je određena žena dobila rak dojke. Ipak, cilj istraživača je da budu u stanju da otprilike kažu kolika je verovatnoća da će pojedinačna žena dobiti bolest u roku od dve godine. I onda obnoviti postojeći program skrininga iz te perspektive.
„Da, upravo to je ono čemu težimo. Mi ćemo testirati mogući pristup u studiji koja počinje sada u aprilu“, kaže Per Hall.
Studija o kojoj govori zove se SMART i deo je većeg projekta Karma, koji obuhvata veliki broj studija sa različitim pitanjima o raku dojke. U SMART-u će 70.000 žena biti randomizirano u dve grupe. Polovina će biti pozvana da se pridruži postojećem programu skrininga i ponudiće se skrining u trenutnim intervalima. Ostatak će biti procenjen rizikom pomoću AI alata koji je razvio Per Hallov istraživački tim. Potom će im biti ponuđeni individualno izračunati intervali, gde će rizične žene biti pregledane svake godine.
Žene sa visokim rizikom će takođe biti pregledane na drugačiji način, sa kontrastnim agensom koji se ubrizgava kroz venu na ruci pre snimanja. Agent traži sve tumore koji svetle kao male zvezdice na mamografskoj slici, još belje na celoj beloj. Metoda se zove mamografija sa kontrastom.
Hipoteza je da će to omogućiti otkrivanje više karcinoma dojke putem skrininga. Ali – a ovo je nezgodno – nisu svi karcinomi dojke podjednako važni za pronalaženje, koliko god to čudno zvučalo.
Ponavljajuća kritika koja prati programe mamografskog skrininga od njihovih ranih dana je da agresivniji tumori lakše prolaze kroz njih. Ovi tumori se češće otkrivaju kada sama žena oseti kvržicu i zbog toga traži negu. Pošto se to dešava između termina u programu skrininga, to se naziva intervalni rak.
Danas se oko dve trećine tumora dojke otkriva kroz program skrininga, a oko jedan od tri karcinoma dojke je intervalni karcinom.
„To je intervalni karcinom na koji želimo da se pozabavimo. Znamo da ako dodate više pregleda u program skrininga, naći ćete više tumora. Ali neki od njih se mogu smatrati preteranom dijagnozom. Važno je pronaći karcinome koji bi U suprotnom postaju intervalni karcinomi. Tako uspevate da uhvatite više slučajeva agresivnog raka u ranijoj fazi“, kaže Per Hol.
Alat veštačke inteligencije koji je razvio njegov istraživački tim nedavno je testiran u studiji sa pacijentima iz još četiri evropske zemlje. Cilj je bio da se sazna da li alat radi i u digitalnim okruženjima gde nije obučen. Ovo je rezultiralo studijom koja je nedavno objavljena u The Lancet Regional Health.
Istraživači su uključili više od 8.500 žena koje su sve otišle kući sa dobrim rezultatima mamografije. U toj grupi, istraživači su „sakrili“ 739 žena kojima je dijagnostikovan rak dojke u roku od dve godine, pre nego što su prisustvovale sledećem pregledu.
Pitanje je bilo: Da li ih AI alat pronalazi? Odgovor je: Neki.
U velikoj grupi od nešto više od 8.500 žena, alat je procenio da je nešto više od 529 izloženo „visokom riziku“ od dobijanja intervalnog karcinoma. A u ovoj manjoj grupi, skoro jedna od tri žene je to zaista dobila. A od njih, otprilike svaki treći imao je bolest koja je malo porasla ili se proširila na limfne čvorove u pazuhu.
„Alatka je uspela da otkrije i intervalni karcinom i agresivniji karcinom. I to metodom koja nije posebno skupa — ne radimo nikakvu genetsku analizu ili MR skeniranje“, kaže Per Hall.
U najboljem slučaju, skraćeni program skrininga može doprineti da se više tumora otkrije rano. Ali kada se uhvate, tačna dijagnoza je ključna da pacijent dobije najbolji mogući tretman. I AI ovde takođe ima važnu ulogu.
„AI je u svom najboljem izdanju kada je u pitanju uočavanje obrazaca na slikama. Upotreba veštačke inteligencije u patologiji biće od velike važnosti i to je putovanje koje je tek počelo“, kaže Johan Hartman, profesor patologije tumora na Odeljenju za onkologiju – Patologija na Institutu Karolinska.
On opisuje brz tempo razvoja, dok je digitalizacija još uvek u toku. Mnoge bolnice su odložile mikroskope i potpuno su digitalne. Na drugim mestima tranzicija još traje. Paralelno, već se odvija sledeća faza razvoja, koju podržava AI.
Tačnije, digitalna patologija znači da se uzorak tkiva prvo rukuje ručno, kao i ranije. Na primer, uzorak se može tanko iseći i staviti na staklo. Zatim se šalje u skener koji može da fotografiše stotine slajdova odjednom.
Patolozi analiziraju ove ekstremne krupne planove tumora. U mnogim slučajevima, ovo uključuje brojanje, procenu i procenu. Na primer, određeni procenat ćelija mora da ima receptore za estrogen i progesteron da bi se tumor smatrao osetljivim na hormone. Proporcija ćelija u fazi deobe opisuje brzinu rasta. Postoje i drugi aspekti koji su važni za kategorizaciju tumora.
„Ali mi smo samo ljudi. Teško je kvantifikovati različite stvari na slici“, kaže Johan Hartman.
Barem za čoveka. AI može da prebroji svaku ćeliju na slici i proceni je – brzinom munje.
„Ovi sistemi, gde nam veštačka inteligencija pomaže da računamo, već postoje danas. Mislim da će uskoro postati uslov u patologiji“, kaže on.
Istraživanje Johana Hartmansa se fokusira na sledeću generaciju veštačke inteligencije — analitičniji model, sposoban da proceni težinu bolesti u ćelijama na ekranu.
„To je vrsta veštačke inteligencije koja me najviše zanima. To su sistemi koji će imati veliki uticaj na dijagnostiku“, kaže Johan Hartman.
On i njegove kolege razvili su AI alat koji se već koristi za procenu raka dojke osetljivog na hormone, što čini oko 80 slučajeva. Ova velika grupa je podeljena na mnogo različitih podgrupa, na različite načine.
Koncept stepena tumora je relevantan u ovom kontekstu. Ova procena se zasniva na nizu parametara. Na primer, pored brzine rasta, patolog mora da proceni koliko su ćelije uopšte nenormalne — kako izgledaju ćelijska jezgra, koliko se razlikuju od jezgara zdravih ćelija? I da li su ćelije raka slične ili različite jedna od druge?
„Čovek je sposoban da drži najviše deset varijabli u svojoj glavi i da ih izmeri zajedno u opštoj analizi. Ovaj sistem veštačke inteligencije je sposoban da proceni i odmeri hiljade varijabli“, kaže Johan Hartman.
Danas su tumori dojke podeljeni u tri grupe, gde tumorski stepen 1 znači nizak rizik od recidiva i širenja, dok je tumorski stepen 3 povezan sa višim rizicima.
Ali u praksi, više od polovine tumora spada u srednju grupu, stepen 2. To znači hiljade slučajeva godišnje. A za njih je izbor lečenja manje očigledan.
„Onkolozi često biraju bezbednu opciju i dodaju hemoterapiju i zračenje u mnogim slučajevima. To znači da u ovoj srednjoj grupi ima pacijenata koji su preterano lečeni“, kaže Johan Hartman.
AI koji je razvio pristupio je hiljadama slika koje predstavljaju tumore 1. i 3. stepena. Alat je morao da radi na samoučenju u ovom velikom slikovnom materijalu i da se obuči u prepoznavanju obrazaca. Cilj je bio da se otkrije šta razdvaja ove dve grupe.
I sistem je u tome uspeo. Kada alat procenjuje slike iz velike srednje grupe, uspeva da postavi tumore duž skale, pri čemu su neki bliži stepenu 1, a drugi bliže stepenu 3. U studijama u kojima su istraživači znali koji pacijenti su kasnije imali recidiv, on je pokazalo se da alat daje dobre procene.
Neke bolnice u zemlji već su počele da koriste AI alat za podršku.
„Alatka doprinosi jednoobraznijoj proceni tumora. Danas znamo da procene mogu da variraju u zavisnosti od patologa koji ih pravi. Ovo je problem jer može uticati na izbor lečenja. Ovaj alat doprinosi opštem razumevanju kategorizacije tumora, bez obzira gde se u zemlji pacijent leči“, kaže Johan Hartman.
Tokom poslednje decenije razvijen je niz novih lekova u oblasti raka dojke, kao što su inhibitori CDK4/6, koji mogu da uspore bolest osetljivu na hormone koja se proširila izvan dojke i pazuha. Takođe je postojalo nekoliko novih imunoloških terapija koje pomažu sopstvenom imunološkom sistemu u borbi protiv tumora. Pored ovih postoji još novih tretmana, uključujući nekoliko koji poboljšavaju efikasnost antihormonskih tretmana koji se koriste za rak osetljiv na hormone.
Theodoros Foukakis, onkolog i vođa istraživačke grupe na Odeljenju za onkologiju-patologiju na Institutu Karolinska, istražuje kako da prilagodi različite tretmane lekovima u kliničkoj situaciji. Cilj je da se lekarima pruži bolje mogućnosti da donesu mudre izbore za svakog pacijenta – što je moguće efikasnije, sa što manje neželjenih efekata. Sve se istražuje klasičnim kliničkim ispitivanjima, gde se pacijenti randomiziraju između različitih opcija lečenja i prate tokom vremena. Mnoge studije se sprovode u velikim međunarodnim saradnjama.
Konkretan primer su studije o imunoterapiji Keitruda, sa aktivnom supstancom pembrolizumabom. Ovaj lek je ranije davan u oblasti raka dojke samo ženama sa metastatskim trostruko negativnim karcinomom dojke, gde je bolest poslala udaljene metastaze u, na primer, kosti, pluća ili jetru. Diseminovani rak dojke je trenutno neizlečiv, pa je cilj da se bolest uspori i produži život.
Trostruko negativan rak dojke znači da ćelijama nedostaju receptori za estrogen, progesteron i HER2. Pošto su mnogi tretmani dizajnirani da blokiraju ove receptore, postoji manje dostupnih lekova za trostruko negativan rak dojke, koji je često agresivniji i u mnogim slučajevima pogađa mlađe žene.
Kod trostruko negativnog karcinoma dojke, lečenje obično počinje hemoterapijom za smanjenje tumora pre operacije. Teodoros Fukakis je predvodio švedski deo studije koja je testirala novi pristup lečenju pre operacije. U ovoj studiji, žene su randomizovane u dve grupe: polovina je primala hemoterapiju sa dodatkom imunoterapije pembrolizumab, a ostale su primale hemoterapiju i placebo. Nakon operacije, žene su nastavile sa lečenjem ili imunoterapijom ili placebom.
Pet godina kasnije, kod skoro 19 onih koji su primili dodatnu imunoterapiju došlo je do recidiva. Odgovarajuća cifra za one koji su primali samo hemoterapiju je 28. Razlika od 9 procentnih poena. A većina relapsa nije bila novi tumor u dojci, već je širila bolest sa udaljenim metastazama.
Grubo govoreći, nešto manje od hiljadu žena godišnje dobije dijagnozu trostruko negativnih karcinoma dojke u Švedskoj. To znači da nešto manje od stotinu žena izbegava recidiv ako je imunoterapija uključena u tretman koji se daje pre operacije. Ovaj pristup tretmanu je sada klinička praksa u Švedskoj za ovu grupu pacijenata.
„Tih 9% je veoma važno. Mnogi od onih koji imaju recidiv ne mogu da se izleče“, kaže Teodoros Fukakis.
Drugi deo njegovog istraživanja uključuje pronalaženje biomarkera kod pacijenata. Opet, cilj je razumeti ko ima koristi od određenog tretmana.
„Ovo je istraživanje za koje farmaceutske kompanije nisu uvek zainteresovane. Ali u klinici moramo biti u mogućnosti da identifikujemo različite podgrupe koje će ili neće imati koristi od različitih lekova kako bismo mogli da napravimo pravi izbor. U suprotnom, pacijenti rizikuju da prime lekove koji im ne pomažu već samo izazivaju neželjene efekte, kaže Teodoros Fukakis.
