Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) je degenerativna bolest. Neuroni odgovorni za kretanje počinju da umiru i kontrola mišića se progresivno gubi, što dovodi do fatalnog ishoda. Uzroci ALS-a su trenutno nepoznati i ne postoji efikasan tretman.
U radu objavljenom u Molecular Cell, tim predvođen Oscarom Fernandez-Capetillom, šefom grupe za genomsku nestabilnost u Španskom nacionalnom centru za istraživanje raka (CNIO), pruža prve dokaze da je mogući uzrok naslednog tipa ALS-a – porodični ALS—je akumulacija u motornim neuronima „junk proteina“, proteina bez funkcije koji se pogrešno akumuliraju i sprečavaju ćeliju da pravilno funkcioniše.
Konkretno, ovi nefunkcionalni proteini koji se akumuliraju su ribozomalni proteini, koji normalno formiraju ribozome, molekularne fabrike zadužene za proizvodnju proteina.
Dakle, ova studija pruža novu hipotezu za razumevanje porekla ALS-a, sugerišući da ima slično poreklo kao druga grupa retkih bolesti poznatih kao ribosomopatije, takođe povezane sa viškom nefunkcionalnih ribosomskih proteina (u slučaju ALS-a). , ovaj problem je ograničen na motorne neurone).
Nova studija takođe otvara novi front u drugoj oblasti, istraživanju starenja. Autori predlažu novi uzročni faktor u procesu starenja, koji je do sada bio zanemaren: nukleolarni stres, mehanizam kojim organele zvane nukleoli reaguju na različita oštećenja u ćeliji.
„U našem radu izveštavamo o novom modelu koji objašnjava kako nukleolarni stres izaziva toksičnost u životinjskim ćelijama i pružamo direktne dokaze da ubrzava starenje kod sisara“, kaže Vanesa Lafarga, odgovarajući koautor studije.
Većina pacijenata sa naslednim ALS-om deli mutacije u genu zvanom C9ORF72. Ova mutacija dovodi do proizvodnje toksičnih proteina – ili peptida – bogatih amino kiselinom argininom. U prethodnom radu, grupa Fernandeza Kapetilja preduzela je prve korake da razume zašto su ovi peptidi toksični. Razlog je taj što se ovi toksini lepe za DNK i RNK „kao da su katran“, utičući na praktično sve reakcije u ćeliji koje koriste ove nukleinske kiseline.
Studija u Molecular Cell, sa Aleksandrom Sirozh kao prvim autorom, pokazuje da toksin ima posebno akutan efekat na proizvodnju novih ribozoma, proizvodnih fabrika unutar ćelije, koje se sastoje od RNK i proteina.
Stoga, pošto nisu u stanju da završe svoje sklapanje, „ćelija akumulira višak siročad ribozomskih proteina, nesposobnih da formiraju ribozome“, objašnjava Fernandez Kapetiljo. „Ovi proteini na kraju urušavaju sisteme ćelijskog čišćenja, što konačno dovodi do smrti motornih neurona.“
Za autore, ovaj rad po prvi put ukazuje na sličnost između uzroka ALS-a i druge vrste bolesti poznate kao ribosomopatije, takođe povezane sa akumulacijom disfunkcionalnih ribozomalnih proteina na generalizovan način u svim ćelijama ljudskog tela.
Na osnovu ovog nalaza, CNIO grupa je istražila rešenje. „Pošto je problem višak ribozomskog smeća, istražili smo strategije da nateramo ćelije da proizvode manje ribozoma“, objašnjava Fernandez-Kapetilo. Da bi to postigli, koristili su genetsku i farmakološku manipulaciju da bi isključili dva mehanizma koji stvaraju ribozome u tkivima in vitro, i otkrili da se, stvaranjem manje „smeća“, toksičnost zapravo smanjuje.
Međutim, Fernandez-Kapetilo kaže da ove rezultate treba tumačiti s oprezom. „Mi smo u prvim koracima da vidimo da li možemo dati terapeutski ugao ovim nalazima.“ Za sada, ovi eksperimenti jednostavno ukazuju na „moguće postojanje puteva koji nisu istraženi u potrazi za tretmanima“ protiv ALS-a.
„Moramo pronaći načine da smanjimo proizvodnju ribozoma kako bi se smanjio otpad, a da se i dalje zadrži dovoljan broj da garantuje ispravno funkcionisanje ćelija.
Nukleolus je ćelijska komponenta u kojoj se sintetišu ribozomi. Poslednjih decenija primećeno je da je jedna od njegovih funkcija i otkrivanje stresnih situacija u ćeliji, kao što su oštećenje DNK ili nedostatak hranljivih materija. Nukleolarni stres može na kraju da promeni proizvodnju proteina, a njegovi pokretači su predmet veoma aktivnog istraživanja.
U objavljenom radu, autori su generisali životinje koje eksprimiraju po celom telu toksin pronađen kod pacijenata sa ALS-om, što je izazvalo ozbiljan nukleolarni stres. Ali istraživači su takođe neočekivano primetili da ove životinje veoma brzo stare.
Na osnovu svojih prethodnih studija, otkrili su da je ovo starenje takođe posledica akumulacije nefunkcionalnih ribozomskih proteina: kada su životinjama date lek koji smanjuje stopu proizvodnje ribozoma, njihov životni vek se udvostručio.
Bilo je spekulacija o vezi između nukleolarnog stresa i starenja, ali nije bilo moguće pokazati uzročnu vezu. Ovaj rad „je prvi eksperimentalni dokaz da stvaranje nukleolarnog stresa ubrzava starenje“, kaže Fernandez Kapetiljo.
