Istraživači sa Instituta Frensis Krik rasvetlili su kako ćelije raka preživljavaju u prvih nekoliko sati nakon što su bile odsečene od snabdevanja kiseonikom.
Objavljeno u časopisu EMBO Journal, ovaj nalaz bi jednog dana mogao pomoći da se spreči da rak postane otporan na terapiju.
Glavna upotreba kiseonika od strane ćelija je za proizvodnju energije. Kada su zalihe kiseonika niske, većina ćelija može da preživi jer se prilagođavaju, menjajući proteine koje proizvode, da proizvode energiju kroz različite procese nego u normalnim nivoima kiseonika. Ovo koordiniše protein koji se zove HIF1α, koji uključuje aktivnost gena.
Iako se nivoi HIF1α povećavaju čim se snabdevanje kiseonikom smanji, potrebno je oko 24 sata da relevantni geni proizvedu proteine, ostavljajući ćelije izložene periodu niske količine kiseonika bez očiglednog mehanizma za održavanje proizvodnje energije.
Proučavajući kako ćelije raka koriste hranljive materije, istraživači su otkrili da se u roku od tri sata nakon što su ćelije lišene kiseonika, povećava proces koji se naziva glikoliza (razlaganje glukoze da bi se dobila energija).
Poznato je da HIF1α izaziva povećanu glikolizu kada su ćelije hronično izložene malom kiseoniku. Međutim, kada su istraživači genetski modifikovali ćelije da prestanu da proizvode HIF1α i lišili ih kiseonika, glikoliza se i dalje povećavala, što sugeriše da drugi faktori podržavaju ovo povećanje neposredno nakon nedostatka kiseonika.
Brzina glikolize je kontrolisana nivoima NAD+, malog molekula koji se nalazi u ćelijama i neophodan je za proces. Tim je otkrio da dva enzima, LDHA i GOT1, moraju da rade zajedno da bi napravili dovoljno NAD + da bi se glikoliza povećala.
LDHA i GOT1 postoje u normalnim uslovima kiseonika, tako da ovaj rad naglašava da deluju kao rezerve za stanje niske količine kiseonika. To znači da je ćelija koja živi u normalnom kiseoniku već pripremljena: ne treba da pravi ništa novo i uvek je spremna da se nosi sa naglim smanjenjem nivoa kiseonika u svom okruženju.
Intrigantno je da su autori otkrili da aktivnost GOT1 takođe pomaže da se HIF1α akumulira, kroz mehanizam za koji je klinički direktor Crick Peter Ratcliffe dobio Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu 2019. Dakle, osim što podržava glikolizu u kratkom roku, GOT1 takođe može utiču na dugoročnu adaptaciju ćelija na ograničenje kiseonika obezbeđujući robusnu aktivnost HIF1α.
Kako će ćelije raka otporne na lečenje verovatno biti duboko u tumoru bez pristupa dovodu krvi, a samim tim i kiseoniku, istraživanje sugeriše da bi inhibicija LDHA i GOT1 mogla ciljati ove teško dostupne ćelije raka zaustavljanjem njihove sposobnosti da proizvode energiju. .
Tim je testirao ovu ideju blokiranjem delovanja LDHA i GOT1 i otkrio da je inhibicija oba enzima zajedno efikasnija u ubijanju ćelija raka u niskim nivoima kiseonika nego u normalnim nivoima kiseonika, ili ciljanjem na bilo koji enzim sam.
Ovo ističe LDHA i GOT1 kao obećavajuće mete za lečenje, posebno zato što ćelije sa normalnim snabdevanjem kiseonikom – uključujući ćelije koje nisu kancerozne – ne bi trebalo da budu pogođene jer im ovi enzimi nisu potrebni u istoj meri.
Dimitrios Anastasiou, vođa grupe Laboratorije za metabolizam raka u Cricku, rekao je: „Glavni problem u terapiji raka je kako ciljati ćelije raka specifično, izbegavajući oštećenje zdravih ćelija. Istraživači često razmatraju ovaj problem proučavajući kako se ćelije prilagođavaju hronični stres, ali umesto toga, pogledali smo akutne potrebe ćelija zbog promene okruženja. Naše istraživanje naglašava ranjivost ćelija raka u prvih nekoliko sati nakon što su odsečene od kiseonika.“
Fiona Grim, bivša dr. student na Cricku, i prvi autor, rekao je: „O ovome možemo razmišljati kao o klasičnom problemu ponude i potražnje: u uslovima niskog nivoa kiseonika, postoji veća potražnja za LDHA i GOT1 nego u normalnim uslovima kiseonika. Blokiranjem ovih enzima u kiseoniku – lišenih ćelija tamo gde su najpotrebnije, nadamo se da možemo ciljati ove ćelije pre nego što se prilagode niskom kiseoniku i postanu teško dostupni ili otporni na terapiju.“
Laboratorija sada radi sa GSK-om na identifikaciji malih molekula za inhibiciju procesa koje ćelije koriste za preživljavanje u uslovima koji ograničavaju kiseonik, sa nadom da će razviti lekove protiv raka koji će se koristiti sami ili uz druge terapije.
