Kolaborativni projekat koji je obećao ćelijsku terapiju pacijentima sa smrtonosnim oblikom raka mozga pokazao je dramatične rezultate među prvim pacijentima koji su primili novi tretman. U radu objavljenom u Nev England Journal of Medicine, istraživači iz Mass General Cancer Center-a su podelili rezultate za prva tri slučaja pacijenata iz kliničkog ispitivanja faze 1 u kome se procenjuje novi pristup CAR-T terapiji za glioblastom (GBM).
Ispitivanje, poznato kao INCIPIENT, je dizajnirano da proceni bezbednost CARv3-TEAM-E T ćelija kod pacijenata sa rekurentnim GBM. Samo nekoliko dana nakon jednog tretmana, pacijenti su doživeli dramatično smanjenje tumora, pri čemu je jedan pacijent postigao skoro potpunu regresiju tumora. Vremenom su istraživači primetili progresiju tumora kod ovih pacijenata, ali s obzirom na obećavajuće preliminarne rezultate strategije, tim će slediti strategije za produženje trajnosti odgovora.
„Ovo je priča o terapiji od klupe do kreveta, sa novom ćelijskom terapijom dizajniranom u laboratorijama Opšte bolnice u Masačusetsu i prevedenom za pacijente u roku od pet godina, kako bi se zadovoljile hitne potrebe“, rekao je Brajan Čoi, MD, Ph. D., neurohirurg i pomoćnik direktora Centra za imunologiju i imunoterapiju tumora mozga, Programa ćelijske imunoterapije, Centra za masovni opšti rak i Odeljenja za neurohirurgiju.
„CAR-T platforma je revolucionirala način na koji razmišljamo o liječenju pacijenata sa rakom, ali čvrsti tumori poput glioblastoma su i dalje bili izazovni za liječenje jer nisu sve ćelije raka potpuno iste i ćelije unutar tumora variraju. Naš pristup kombinuje dva oblika terapije, omogućavajući nam da lečimo glioblastom na širi, potencijalno efikasniji način.“
Novi pristup je rezultat dugogodišnje saradnje i inovacija koje izviru iz laboratorije Marsele Maus, MD, Ph. iz Porodičnog centra za istraživanje raka Krantz. Mausova laboratorija je uspostavila tim naučnika i stručnog osoblja koji sarađuju kako bi brzo doveli genetski modifikovane T ćelije sledeće generacije sa klupe na klinička ispitivanja kod pacijenata sa rakom.
„Uložili smo u razvoj tima kako bismo omogućili prevođenje naših inovacija u imunoterapiji iz naše laboratorije u kliniku, da transformišemo brigu o pacijentima sa rakom“, rekao je Maus. „Ovi rezultati su uzbudljivi, ali su i samo početak — govore nam da smo na dobrom putu u terapiji koja ima potencijal da promeni izglede za ovu neizlečivu bolest. Još nismo izlečili pacijente, ali to je naš drski cilj“.
Studije poput ove pokazuju obećanje ćelijske terapije za lečenje neizlečivih stanja. Institut za gensku i ćelijsku terapiju Mass General Brighama, gde je Maus pomoćnik šefa i šef odeljenja za ćelijske terapije, pomaže da se naučna otkrića do kojih su došli istraživači prevedu u prva klinička ispitivanja na ljudima i, na kraju, u tretmane pacijenata koji menjaju život. Multidisciplinarni pristup Instituta izdvaja ga od ostalih u prostoru, pomažući istraživačima da brzo unaprede nove terapije i pomeraju tehnološke i kliničke granice ove nove granice.
CAR-T terapija funkcioniše tako što koristi pacijentove sopstvene ćelije za borbu protiv raka – poznato je kao najpersonalizovaniji način lečenja raka. Ćelije pacijenta se ekstrahuju, modifikuju da proizvode proteine na njihovoj površini zvane himerni antigen receptori, a zatim se ubrizgavaju nazad u telo da bi direktno ciljali tumor. Ćelije korišćene u ovoj studiji proizvedene su od strane Connell and O’Reilli Families Cell Manipulation Core Faciliti Centra za rak Dana-Farber/Harvard.
CAR-T terapije su odobrene za lečenje karcinoma krvi, ali je upotreba terapije za solidne tumore ograničena. Čvrsti tumori sadrže mešovite populacije ćelija, omogućavajući nekim ćelijama raka da nastave da izbegavaju otkrivanje imunog sistema, čak i nakon tretmana sa CAR-T.
Mausov tim radi na prevazilaženju ovog izazova heterogenosti tumora sa inovativnom strategijom koja kombinuje dve ranije odvojene strategije: CAR-T i bispecifična antitela, poznata kao molekuli antitela za angažovanje T-ćelija (TEAM). Verzija CAR-TEAM-a za glioblastom je dizajnirana da se direktno ubrizgava u mozak pacijenta.
Maus i kolege su prethodno razvili CAR-T ćelije da ciljaju uobičajenu mutaciju raka poznatu kao EGFRvIII, ali kada je samo to imalo ograničene efekte, njen tim je konstruisao ove CAR-T ćelije da isporuče TIMove protiv divljeg tipa EGFR, koji se ne otkriva u normalnom stanju. moždanog tkiva, ali je izražen u više od 80% slučajeva GBM.
Kombinovani pristup pokazao je obećanje u pretkliničkim modelima glioblastoma, ohrabrujući istraživački tim da nastavi sa kliničkim prevodom. U saradnji sa neurohirurzima i neuroonkolozima Mass General, uključujući Elizabet Gerstner, MD, i Villiam Curri, MD, kao i specijaliste za isporuku ćelijske terapije, Matthev Frigault, MD, i praćenje imunoterapije, Ketlin Galager, dr. tim je pokrenuo INCIPIENT, nerandomizovanu, otvorenu studiju prve faze na jednom mestu.
Tri pacijenta su uključena u studiju između marta 2023. i jula 2023. T ćelije pacijenata su sakupljene i transformisane u novu verziju CAR-TEAM ćelija, koje su zatim ponovo infundirane svakom pacijentu. Pacijenti su praćeni zbog toksičnosti tokom trajanja studije.
Svi pacijenti su bili lečeni zračenjem standardne nege i hemoterapijom temozolomidom i uključeni su u ispitivanje nakon recidiva bolesti:
Pacijenti su dobro tolerisali infuzije, iako su skoro svi imali temperaturu i izmenjen mentalni status ubrzo nakon infuzije, kao što se i očekivalo od aktivne terapije CAR-T koja se primenjuje u tečnost oko mozga. Svi pacijenti su posmatrani u bolnici pre otpusta.
Autori primećuju da su uprkos izuzetnim odgovorima među prva tri pacijenta, primetili eventualnu progresiju tumora u svim slučajevima, iako u jednom slučaju nije bilo progresije više od šest meseci. Progresija je delimično odgovarala ograničenom postojanju ćelija CAR-TEAM tokom nedelja nakon infuzije. Kao sledeći korak, tim razmatra serijske infuzije ili predkondicioniranje sa hemoterapijom kako bi se produžio odgovor.
„Prijavljujemo dramatičan i brz odgovor kod ova tri pacijenta. Naš dosadašnji rad pokazuje znake da napredujemo, ali ima još mnogo toga da se uradi“, rekla je koautorka Elizabet Gerstner, MD, neuroonkolog na Odeljenju za Neurologija u Opštoj bolnici u Masačusetsu.
