Tim istraživača Univerziteta u Mičigenu uspešno je modifikovao prirodno hemijsko jedinjenje u laboratoriji, što je rezultiralo naprednim jedinjenjima olova sa anti-HIV aktivnošću.
Njihovi rezultati, objavljeni u Journal of Medicinal Chemistry, nude novi put napred u razvoju lekova koji bi potencijalno mogli da pomognu u lečenju – umesto da leče – HIV.
Iako su dostupni efikasni tretmani za lečenje HIV-a, lek je ostao neuhvatljiv zbog sposobnosti virusa da se sakrije od imunog sistema, ležeći uspavan u rezervoarima zaraženih ćelija.
„Kod većine virusa, kada se ljudi zaraze, razbole se neko vreme, a onda se aktivira imuni sistem i virus se očisti“, rekla je Ketlin Kolins, profesorka mikrobiologije i imunologije na Medicinskoj školi U-M. „Ali kod HIV-a, kada se pacijent zarazi, taj virus će trajati ceo život – što znači da moraju ostati na tretmanima neograničeno.
Jedan od ključeva za sposobnost HIV-a da ostane skriven u ćelijama pacijenata je protein koji virus proizvodi pod nazivom Nef. Ovaj protein isključuje sistem koji bi ćelija normalno koristila da upozori imuni sistem na infekciju, čime sprečava imune ćelije da prepoznaju i očiste virus.
Collins i njena laboratorija proučavali su ovaj protein više od 15 godina, istražujući kako funkcioniše i kako se može onemogućiti. Ona i David Sherman, profesor na U-M Institutu za prirodne nauke, ranije su otkrili da hemikalija pronađena u prirodi može inhibirati HIV Nef, omogućavajući imunološkom sistemu da pronađe i eliminiše ćelije zaražene virusom: jedinjenje zvano konkanamicin A (CMA), koje se proizvodi. mikroorganizmima iz zemlje.
Međutim, u svom prirodnom obliku, CMA predstavlja nekoliko izazova kao potencijalni terapeutik. Prvi izazov koji je tim morao da prevaziđe bilo je snabdevanje. Dok je CMA prirodno jedinjenje, originalne bakterije koje ga proizvode čine to u količinama koje su premale da bi bile korisne za testiranje i modifikaciju u laboratoriji.
Još jedan veliki izazov sa razvojem CMA kao leka protiv HIV-a je da Nef nije primarna meta CMA.
„Glavni posao CMA u ljudskim ćelijama je da inhibira enzim koji se zove V-ATPaza, koji apsolutno ne želimo da blokiramo u ovom slučaju“, rekao je Šerman, koji je takođe profesor na U-M koledžu za farmaciju, medicinsku školu i koledž. književnosti, nauke i umetnosti. „Dakle, morali smo da pronađemo način da modifikujemo aktivnost CMA, povećavajući efektivni jaz u dozi između trenutka kada počne da inhibira cilj na koji ciljamo – HIV Nef – bez uticaja na V-ATPazu, njegovu tipičnu ćelijsku metu.“
Ovim najnovijim istraživanjem, tim je prevazišao oba ova izazova. Koristeći bioinženjering, Šermanov tim je uspeo da razvije soj bakterija koji je povećao proizvodnju CMA 2.000 puta. Sintetički hemičari u laboratoriji su zatim kreirali više od 70 novih varijacija jedinjenja, zamenjujući različite hemijske grupe kako bi testirali njihovu moć protiv HIV Nef-a.
Kolinsov laboratorijski tim je proveo nova jedinjenja kroz niz testova da bi izmerio njihovu toksičnost za ćelije, kao i kako utiču na aktivnosti i HIV Nef i V-ATPaze.
„Iako znamo da je CMA izuzetno aktivan protiv HIV Nef proteina, svi lekovi imaju neželjene efekte“, rekao je Kolins, takođe profesor interne medicine na Medicinskom fakultetu. „I zato smo želeli da se uverimo da smo učinili sve što možemo da smanjimo profil neželjenih efekata leka pre nego što razmislimo o tome da ga stavimo u životinju ili čoveka.
Tim sada ima nekoliko analoga CMA koji pokazuju visoku moć u blokiranju HIV Nef-a pri veoma niskim nivoima doze bez prekidanja efekata van cilja ili izazivanja toksičnosti u ljudskim ćelijama. Oni, međutim, upozoravaju da ostaje nekoliko važnih koraka pre nego što jedinjenja budu spremna za dalje testiranje u kliničkom okruženju.
„Međutim, zaista smo ohrabreni, jer su naše grupe rešile neke veoma važne probleme“, rekao je Šerman. „Napravili smo mikroorganizme da proizvedu održive zalihe molekula prirodnih proizvoda i imamo zaista dobre hemijske metode za pravljenje novih analoga. I imamo metodologije da nastavimo sa praćenjem kritičnih parametara toksičnosti i potencije kako bismo dalje smanjili efekte van cilja.“
