Uvid u rad receptora na površini imune ćelije, nazvanog PD-1, otkriva kako tretmani koji ograničavaju njegovo delovanje mogu potencijalno biti ojačani kako bi se poboljšao njihov efekat protiv raka, pokazuje nova studija. Isti nalazi takođe podržavaju eksperimentalne strategije lečenja autoimunih bolesti, u kojima imuni sistem napada telo, jer stimulisanje delovanja PD-1, za razliku od njegovog ograničavanja, može potencijalno blokirati preaktivan imuni odgovor.
Predvođena istraživačima iz NIU Langone Health Centra za rak Perlmutter i Univerziteta u Oksfordu, studija je objavljena u časopisu Naučna imunologija.
Rezultati studije se vrte oko imunološkog sistema tela, koji je pripremljen da napadne virusno inficirane i kancerogene ćelije dok normalne ćelije ostavlja same. Da bi poštedio normalne ćelije od imunološkog napada, sistem koristi „kontrolne tačke“, senzore na površini imunih ćelija, uključujući T ćelije, koje ih isključuju ili prigušuju aktivaciju kada prime pravi signal. Imuni sistem prepoznaje tumore kao abnormalne, ali ćelije raka mogu oteti kontrolne tačke da bi isključile imune odgovore.
Među najvažnijim kontrolnim tačkama je protein koji se zove programirani receptor ćelijske smrti 1 (PD-1), koji se gasi relativno novom klasom lekova nazvanom inhibitori kontrolnih tačaka kako bi tumori ponovo bili „vidljivi“ za imunološki napad. Takvi lekovi su bar donekle efikasni kod trećine pacijenata sa različitim vrstama raka, kažu autori studije, ali ova oblast hitno traži načine da poboljša njihov učinak i obim.
U isto vreme, PD-1 signalizacija je usporena kod autoimunih bolesti kao što su reumatoidni artritis, lupus i dijabetes tipa 1, tako da dejstvo neproverenih imunih ćelija stvara upalu koja može oštetiti tkiva. Agonisti, lekovi koji stimulišu PD-1, sada obećavaju u kliničkim ispitivanjima.
Mnoge imunološke kontrolne tačke su receptori na površini T ćelija koji deluju na prevođenje informacija o pristajanju sa spoljašnje strane ćelije u signalni deo receptora unutar ćelije. Povezivanje spoljašnjeg dela ćelije PD-1 sa unutrašnjim delom je transmembranski segment. Mnogi imuni receptori funkcionišu u parovima koji se nazivaju dimeri, ali do danas se smatralo da PD-1 funkcioniše sam, a ne u obliku dimera.
Rezultati studije su pokazali da PD-1 formira dimer kroz interakcije svog transmembranskog segmenta. Istraživači kažu da je ovaj nalaz u oštroj suprotnosti sa drugim imunološkim receptorima, koji tipično formiraju dimere kroz segment receptora koji je izvan ćelije.
Dalje testiranje imunih ćelija kod miševa pokazalo je da je podsticanje PD-1 da formira dimere, posebno u transmembranskom domenu, ali ne u njegovim spoljašnjim ili unutrašnjim regionima, povećalo njegovu sposobnost da potisne aktivnost T ćelija, dok je smanjenje transmembranske dimerizacije smanjilo sposobnost PD-1 da inhibira aktivnost imunih ćelija.
„Naša studija otkriva da PD-1 receptor funkcioniše optimalno kao dimeri vođeni interakcijama unutar transmembranskog domena na površini T ćelija, suprotno dogmi da je PD-1 monomer“, rekao je vodeći istraživač i lekar-naučnik Eliot. Philips, MD, Ph.D., specijalizant interne medicine na Medicinskoj školi Grosman u Njujorku i Perlmuter centru za rak. Philips je takođe student Vilcekovog instituta za biomedicinske nauke na NIU.
„Naši nalazi nude novi uvid u molekularni rad proteina PD-1 imunih ćelija koji su se pokazali ključnim za razvoj trenutne generacije imunoterapije protiv karcinoma, i koje se pokazuju od suštinskog značaja u dizajnu i razvoju sledeće generacije imunoterapije za autoimune bolesti“, rekao je ko-stariji istraživač i imunolog za rak Jun Vang, dr. Vang je docent na Odeljenju za patologiju na NIU Grossman and Perlmutter.
„Naš cilj je da iskoristimo naše novo znanje o funkcionisanju PD-1 da bismo utvrdili da li slabljenje njegove dimerizacije, ili uparivanje, pomaže da imunoterapije protiv raka budu efikasnije, i isto tako važno, da vidimo da li jačanje njegove dimerizacije pomaže u dizajnu agonista. lekovi koji umiruju preaktivne T ćelije, smanjujući upalu koja se javlja kod autoimunih bolesti“, rekao je ko-stariji istraživač studije i strukturni biolog Ksiang-Peng Kong, dr.
„Trenutno su istraživački napori fokusirani na jačanje interakcija PD-1 sa njegovim ligandima, ili signalnim molekulima, koji su uključeni u inhibiciju delovanja T ćelija.“
„Naša nova studija sugeriše da napori da se dizajniraju bolji lekovi treba da se fokusiraju na povećanje ili smanjenje dimerizacije PD-1 kako bi se manipulisalo funkcijom T ćelija“, rekao je Kong, profesor na Odeljenju za biohemiju i molekularnu farmakologiju na NIU Grossman and Perlmutter.
Među ostalim nalazima studije je da jedna promena u strukturi aminokiselina transmembranskog segmenta može delovati na poboljšanje ili smanjenje inhibitorne funkcije PD-1 u imunim odgovorima. Tim planira dalja istraživanja PD-1 inhibitora i agonista kako bi videli da li mogu da prilagode ono što kažu da su efikasnije, „racionalno dizajnirane“ terapije za rak i autoimune poremećaje.
