Istraživači iz grupe Bhogaraju u EMBL Grenobleu stekli su novi uvid u to kako porodica proteina relevantnih za rak vezuje svoje mete. Rezultati studije, objavljeni u The EMBO Journal, potencijalno bi mogli pomoći u razvoju lekova protiv određenih karcinoma otpornih na hemoterapiju i radioterapiju.
Porodica gena antigena melanoma (MAGE) sastoji se od više od 40 proteina kod ljudi, od kojih je većina prisutna u testovima samo pod zdravim uslovima. Međutim, kod mnogih karcinoma, ovi proteini se nalaze u visokim nivoima u tkivima gde se obično ne eksprimiraju i veruje se da igraju ulogu u promovisanju progresije raka.
Poznato je da jedan takav MAGE protein —MAGEA4 — interaguje sa RAD18, proteinom za koji se zna da ima u izobilju u nekim ćelijama raka. Ovo poslednje je deo molekularne mašinerije koja pomaže ćeliji da popravi oštećenje DNK. Visoki nivoi RAD18 su odgovorni za otpornost nekoliko karcinoma na genotoksičnu (oštećuju DNK) hemoterapiju ili radioterapiju.
RAD18 funkcioniše tako što vezuje male molekularne oznake – zvane ubikvitin – na različite proteine. Ova oznaka, poput poštanske marke, govori ćeliji kakva bi bila sudbina tog proteina. RAD18 takođe može da prikači ovu oznaku za sebe – proces koji se zove autoubikvitinacija. Ovo ga cilja na degradaciju, tj. govori ćeliji da se oslobodi prekomernih nivoa ovog proteina.
Grupa Bhogaraju u EMBL Grenobleu koristi pristupe zasnovane na strukturnoj i ćelijskoj biologiji za proučavanje takvih puteva zasnovanih na ubikvitinu u normalnoj fiziologiji i bolesti. Tim, u saradnji sa Hennig grupom u EMBL Heidelbergu, odlučio je da dublje ispita interakciju između proteina MAGEA4 i RAD18 koristeći AlphaFold, alat zasnovan na veštačkoj inteligenciji koji omogućava naučnicima da predvide strukturu proteina.
Tim, koji je uključivao Bhogaraju Group Ph.D. student Simone Griffith-Jones i postdoktor Urbi Mukhopadhiai, otkrili su da MAGEA4 ima žleb koji može da veže deo proteina RAD18, što sprečava da ovaj drugi veže ubikvitinske grupe za sebe i da se kasnije razgradi.
Zanimljivo je da bi istraživači mogli da koriste kratki sintetički proteinski fragment, oponašajući deo RAD18 koji vezuje žleb u MAGEA4, kako bi blokirali interakciju između dva proteina. Ovo bi potencijalno moglo otvoriti put za dizajn lekova koji ciljaju na ovaj kompleks i sprečavaju nakupljanje RAD18 u ćelijama raka.
Istraživači su takođe pronašli veoma sličan žleb u drugom proteinu porodice MAGE, koji se koristi za regulisanje različitog proteina koji promoviše rak. Oni veruju da ovaj žleb može biti opšta karakteristika porodice MAGE, koja se koristi za posredovanje vezivanja za proteine relevantne za rak.
Pored žleba, naučnici su takođe primetili da dva dela unutar proteina RAD18 međusobno deluju, što mu pomaže da pričvrsti oznaku ubikvitina na protein koji promoviše opstanak ćelija raka. Oni bi mogli da blokiraju ovu funkciju korišćenjem genetskih strategija, što implicira da bi budući lekovi dizajnirani da blokiraju ovu interakciju potencijalno mogli da ponovo senzibilišu ćelije raka koje su stekle otpornost na hemoterapije ili radioterapije.
„Uzbuđeni smo ovim podacima jer se čini da su naši nalazi primenljivi na mnoge MAGE-ove koji otvaraju kapiju ka ciljanju MAGE-a koji izazivaju rak“, rekao je Sagar Bhogaraju, vođa grupe u EMBL Grenoble. „Trenutno radimo na razvoju metoda za skrining jedinjenja koja vezuju novootkrivenu žarišnu tačku MAGE-a.“
