Smatra se da većina karcinoma izbegava imuni sistem. Ovi kanceri ne nose mnogo mutacija i nisu infiltrirani imunim ćelijama koje se bore protiv raka. Naučnici ove vrste raka nazivaju imunološki „hladnim“.
Sada nova istraživanja sugerišu da takvi karcinomi nisu tako „hladni“ kao što se nekada mislilo. Istraživači sa Instituta za imunologiju La Jolla (LjI), UC San Diego Moores Cancer Center i UC San Diego, otkrili su da pacijenti sa „hladnim“ tumorima zapravo stvaraju T ćelije koje se bore protiv raka.
Ovo otkriće otvara vrata razvoju vakcina ili terapija za povećanje broja T ćelija i lečenje mnogo više vrsta raka nego što se trenutno smatra mogućim.
„U skoro svakom pacijentu kojeg smo gledali, sa svakom vrstom raka koju smo analizirali, možemo otkriti već postojeći prirodni imunitet protiv imunogene podskupine mutacija njihovog tumora poznatih kao neoantigeni“, kaže profesor LjI Stephen Schoenberger, dr. ., koji je zajedno vodio novu studiju sa profesorom LjI Bjoernom Petersom, dr. „Stoga, mislimo da bi ovi pacijenti mogli imati koristi od osnaživanja ovog odgovora kroz personalizovanu imunoterapiju.“
„Svaki pacijent sa rakom je drugačiji“, dodaje Peters. „Ali ovo istraživanje je važan korak ka pronalaženju ciljeva imunoloških ćelija relevantnih za tumore pojedinačnih pacijenata.“
Ova nova studija je objavljena u Science Translational Medicine i uključuje prve autore studije Aarona M. Millera, MD, Ph.D., vanrednog profesora medicine na UC San Diego School of Medicine i medicinskog onkologa na UC San Diego Health, i Zeinep dr Kosaloglu-Ialcın, instruktor LjI.
T ćelije su uvek u potrazi za mikrobnim osvajačima kao što su virusi i bakterije, koji pokreću odgovore urođenih i prilagodljivih krakova imunog sistema. Rakovi, budući da su „sopstvenog” porekla, ne izazivaju isti urođeni imuni odgovor i smatra se da na taj način izbegavaju otkrivanje imunog sistema.
U nekim slučajevima, posebno kod visoko mutiranih tumora kao što su rak pluća i melanomi, tumori izgledaju dovoljno različiti od normalnih, zdravih ćelija da generišu odgovor T ćelija na neke od mutacija koje nose.
Naučnici su razvili terapije protiv raka, kao što su inhibitori imunih kontrolnih tačaka, koji iskorišćavaju ovu prirodnu reaktivnost T ćelija. Danas, mnogi pacijenti sa visoko mutiranim tipovima raka primaju imunoterapije koje spašavaju život i koje koriste sopstvene T ćelije tela da ubiju ćelije raka.
Nažalost, imunoterapije se obično ne preporučuju pacijentima sa imunološki „hladnim“ tumorima. Njihovi tumori izgledaju posebno slični zdravom tkivu, što otežava imunološkom sistemu da otkrije tumore i cilja ih za uništenje.
Nova studija je započela upitom Milera i Ezre Cohena, MD, koautora studije i medicinskog onkologa u UC San Diego Health. Miler i Koen su želeli da bliže pogledaju odgovore T ćelija na „hladne“ tumore, a istraživači iz LjI Centra za imunoterapiju raka bili su željni saradnje.
Naučnici Centra za rak UC San Diego Moores dali su uzorke od 13 pacijenata sa osam različitih tipova uznapredovalih solidnih tumora: mikrosatelit stabilnog kolorektalnog, neuroendokrinog pankreasa, žučnog kanala, jajnika, duktalnog adenokarcinoma pankreasa, skvamoznog karcinoma apendiksa, glave i vrata, malignih ćelija skvamoznih ćelija i karcinoma . Ovi kanceri su poznati po tome što su posebno teški za lečenje i generalno ne reaguju samo na inhibitore kontrolnih tačaka.
Istraživači su prvo koristili alate za genetsko sekvenciranje da identifikuju mutacije u ovim različitim vrstama raka. Peters i njegov tim su zatim razvili bioinformatički pristup kako bi dali prioritet mutacijama koje bi ove T ćelije mogle „videti“ kao neoantigeni. Ovaj rad je pokazao gde ćelije raka mogu biti ranjive na napad T ćelija.
Zatim su se istraživači vratili uzorcima pacijenata. Da li su neki pacijenti zaista proizveli T ćelije koje bi mogle da prepoznaju ove mutacije?
Rezultati su bili veoma ohrabrujući. Svih 13 pacijenata je već pravilo T ćelije koje su mogle da prepoznaju mutacije u sopstvenim karcinomima. Ove T ćelije su bile retke – ali su očigledno bile tamo.
Istraživači nazivaju ovaj novi pristup „Identifikujte, predvidite, potvrdite“ ili IPV. Istraživači su nastavili da koriste IPV pristup za otkrivanje T ćelija kod više od 130 pacijenata sa 25 različitih vrsta raka.
„Brza i efikasna identifikacija pacijentovih neoantigena specifičnih za tumor je ključna za razvoj personalizovanih imunoterapija, uključujući vakcinacije protiv raka specifičnih za neoantigen“, kaže Miler.
„Potencijal za ‘izlečenje iznutra’ je u svakom pacijentu sa rakom kojeg smo posmatrali“, dodaje Schoenberger.
Istraživači se sada bave drugačijim problemom: pacijenti sa „hladnim“ tumorima jednostavno ne stvaraju dovoljno T ćelija koje se bore protiv raka. „Pacijenti koji su dali uzorke za ovu studiju bili su smrtno bolesni“, kaže Schoenberger. „Dakle, možete tvrditi da ove T ćelije nisu radile ono što bismo mi želeli da urade, a to je da iskorenjuju tumor koji prepoznaju.“
Istraživači nastavljaju da razvijaju načine za povećanje broja i potencije T ćelija specifičnih za neoantigen. Za studiju, istraživači su izložili T ćelije u uzorcima pacijenata istim mutacijama prisutnim u originalnim ćelijama raka. Kada su T ćelije videle svoje mete, prirodno su počele da proizvode efektorske citokine i da se razmnožavaju.
Schoenberger kaže da personalizovane vakcine protiv raka mogu povećati broj T ćelija na sličan način. Schoenberger i njegove kolege u UC San Diego Moores Centru za rak trenutno sprovode kliničko ispitivanje za testiranje vakcina nove generacije protiv različitih karcinoma. „IPV pristup nam pomaže da identifikujemo terapeutski ‘akcione’ mutacije i poboljšamo potenciju ovih vakcina“, kaže Schoenberger.
„Naša studija je divan primer institucionalne saradnje. Ona predstavlja translaciono istraživanje od klupe do kreveta koje koristi prednosti svake institucije“, kaže Miler. „Takođe smo ohrabreni da se IPV može koristiti kao neinvazivno sredstvo za imunološko praćenje poboljšanih odgovora T-ćelija kod pacijenata koji primaju efikasne imunoterapijske tretmane.“
