Istraživači sa Univerziteta Teksas MD Anderson Cancer Center izgradili su novi atlas ćelija pluća, otkrivajući nove ćelijske puteve i prekursore u razvoju adenokarcinoma pluća, najčešćeg tipa raka pluća. Ovi nalazi, objavljeni u časopisu Nature, otvaraju vrata za razvoj novih strategija za otkrivanje ili presretanje bolesti u najranijim fazama.
Predvođeni dr Humamom Kadarom, profesorom translacione molekularne patologije i dr Linghua Vangom, vanrednim profesorom genomske medicine, tim je napravio atlas od oko 250.000 normalnih i kancerogenih epitelnih ćelija koje oblažu pluća proučavajući genetske promene u svakoj od ovih ćelija pojedinačno koristeći tehnologiju koja se zove jednoćelijsko sekvenciranje.
Među ključnim nalazima ovog multidisciplinarnog napora bilo je otkriće i validacija prelaznog stanja alveolarnih ćelija koje sadrži KRAS mutacije, čak iu normalnim ćelijama pluća, i na kraju prelazi u adenokarcinom pluća.
Alveolarne ćelije, koje su epitelne ćelije ključne za razmenu gasova unutar pluća, mogu se grupisati u dva tipa ćelija. Ćelije tipa I su češće i prvenstveno funkcionišu u razmeni gasova, dok su ćelije tipa II manje u broju i pružaju podršku ovom procesu. U slučaju povrede pluća, ćelije tipa II imaju inherentna svojstva koja im omogućavaju da se diferenciraju u ćelije tipa I da zamene oštećene ćelije.
Prema Kadari, ovaj proces tranzicije može biti „otet“, što dovodi do drugačije sudbine nekih od ovih prelaznih ćelija tipa II.
„Veliki broj epitelnih ćelija koje smo proučavali, zajedno sa novim tehnologijama, omogućio nam je da identifikujemo dve različite sudbine ćelija tipa II“, rekao je Kadara. „Oni dele zajedničko međustanje, ali jedan put vodi do ćelija tipa I, a drugi napreduje do tumora. Zanimljivo je da smo čak pronašli ove međućelije u normalnom plućnom tkivu i u normalnim regionima koji okružuju karcinom pluća, i tamo su zaglavljeni.“ Da su prolazni ili brzo prelaze, ne bismo ih našli toliko, ali oni su tu.“
Istraživači su takođe otkrili da ove srednje ćelije u normalnom tkivu, koje još nisu bile kancerogene ili čak prekancerozne, imaju mutacije pokretača KRAS-a koje nisu pronađene u drugim tipovima ćelija, ali su odgovarale onima u tumorima istih pacijenata.
Prema autorima, masovno sekvenciranje je prethodno uspostavilo KRAS mutacije u normalnom tkivu. Ali koristeći ovaj novi pristup i druge računarske alate, istraživači su ustanovili da ove mutacije potiču iz jednog specifičnog tipa ćelije i zaključili da bi mogle biti prethodnici adenokarcinoma. Potrebna je dalja analiza ovog procesa tranzicije da bi se u potpunosti razumeli mehanizmi koji rade.
„Koristeći multimodalno i dinamičko prostorno snimanje i molekularno profilisanje u 2D i 3D, naš tim prati dublje istraživanje kritičnog procesa tranzicije tokom tumorigeneze pluća, od normalnih epitelnih ćelija do prekanceroznih lezija i na kraju do invazivnog raka“, rekao je Vang. „Tim je otkrio da su potpisi ovih ćelija obogaćeni prekancerom pluća i adenokarcinomima.“
Da bi potvrdili svoje nalaze in vivo, tim je koristio model sa izloženošću kancerogenu duvana, koji stvara oštećenje pluća poput dima cigarete. Pretpostavili su da pušenje, koje je uzročno povezano sa rakom pluća, može da stimuliše alveolarno prelazno stanje „povređivanjem“ plućnog tkiva.
Ne samo da su modeli prikazali srednje ćelije pre nego što su se razvili tumor ili premaligna lezija, već su ove ćelije opstale. Istraživači su otkrili da su međućelije postojale šest do sedam meseci nakon završetka izlaganja kancerogenu. Kao i njihovi nalazi u ljudskim ćelijama, ove srednje ćelije su imale KRAS mutacije i izrazile potpise KRAS aktivacije.
Zaista, kada je tim napravio in vitro modele organa, ili organoide, sa ovim tipovima ćelija, otkrili su da srednje ćelije veoma reaguju na KRAS inhibitor.
„Naša studija pruža nedvosmislen dokaz da tumorske ćelije zaista nastaju iz ovih srednjih ćelija, otvarajući vrata novim istraživačkim putevima“, rekao je Kadara. „Ovi nalazi su veoma uzbudljivi jer sugerišu da bi KRAS inhibitori mogli biti klinički korisni za lečenje ili čak presretanje primitivnih faza adenokarcinoma pluća.“
Trenutni napori laboratorije Kadara i saradnika, poput Vanga, istražuju ciljanje ovih ćelija kombinovanim terapijama i istražuju mehanizme njihove transformacije u adenokarcinom pluća uključujući upalu.
„Ove rane transformacije mogu biti pod značajnim uticajem okolnog tumorskog mikrookruženja“, rekao je Vang.
„Dobijanje sveobuhvatnog razumevanja dinamičkih interakcija između ovih ćelija i imunološkog mikrookruženja kroz dubinsko prostorno profilisanje može pružiti nove uvide vitalne za rano otkrivanje i razvoj strategija presretanja.
