Mozak se obično prikazuje kao složena mreža neurona koji šalju i primaju poruke. Ali neuroni čine samo polovinu ljudskog mozga. Druga polovina – otprilike 85 milijardi ćelija – su ne-neuronske ćelije koje se nazivaju glija.
Najčešći tip glijalnih ćelija su astrociti, koji su važni za podržavanje zdravlja i aktivnosti neurona. Uprkos tome, većina postojećih laboratorijskih modela ljudskog mozga ne uključuje astrocite na dovoljnim nivoima ili uopšte, što ograničava korisnost modela za proučavanje zdravlja i bolesti mozga.
Sada su naučnici Salka stvorili novi organoidni model ljudskog mozga – trodimenzionalnu kolekciju ćelija koja oponaša karakteristike ljudskog tkiva – koji sadrži zrele, funkcionalne astrocite. Sa ovim modelom bogatim astrocitima, istraživači će moći da proučavaju upale i stres u starenju i bolesti poput Alchajmerove bolesti sa većom jasnoćom i dubinom nego ikada ranije.
Istraživači su već koristili model kako bi otkrili vezu između disfunkcije astrocita i upale, kao i potencijalno metu za narušavanje tog odnosa. Nalazi su objavljeni u Nature Biotechnology.
„Astrociti su najzastupljeniji tip glijalnih ćelija u mozgu, ali su nedovoljno zastupljeni u organoidnim modelima mozga“, kaže stariji autor Rusti Gage, profesor i Vi i John Adler Katedra za istraživanje neurodegenerativnih bolesti povezanih sa starenjem u Salku. .
„Naš model ispravlja ovaj deficit, nudeći organoid ljudskog mozga obogaćen glijama koji se može koristiti za istraživanje mnogih načina na koje su astrociti neophodni za funkciju mozga i kako reaguju na stres i upale u različitim neurološkim stanjima.“
U poslednjih 10 godina, organoidi su se pojavili kao preovlađujuće sredstvo za premošćivanje jaza između studija ćelija i ljudi. Organoidi mogu oponašati ljudski razvoj i stvaranje organa bolje od drugih laboratorijskih sistema, omogućavajući istraživačima da proučavaju kako lekovi ili bolesti utiču na ljudske ćelije u realističnijem okruženju.
Organoidi mozga se obično uzgajaju u posudama za kulturu, ali njihov ograničeni kapacitet da efikasno proizvode određene moždane ćelije kao što su astrociti je ostao problematičan.
Astrociti se razvijaju istim putem kao i neuroni, počevši prvo kao neuronska matična ćelija dok se molekularni prekidač ne okrene i okrene sudbinu ćelije sa neurona na astrocit. Da bi stvorio organoid mozga sa obilnom populacijom astrocita, tim je tražio način da pokrene ovaj prekidač.
Da bi to uradili, istraživači su isporučili specifična gliogena jedinjenja organoidu, tražeći da vide da li će ona promovisati formiranje astrocita. Tim je zatim počeo da sprovodi testove da vidi da li su se astrociti razvili i, ako jesu, koliko i u kojoj meri su sazreli.
Organoidi mozga uzgajani u posudi još uvek nisu imali mikrookruženje i neuronski strukturni raspored ljudskog mozga. Da bi stvorili okruženje nalik ljudskom mozgu, istraživači su transplantirali organoide u modele miša, omogućavajući im da se dalje razvijaju tokom nekoliko meseci.
„Naš transplantirani organoidni model proizveo je sofisticiranije i diferencirane populacije astrocita nego što bi to bilo moguće sa starijim modelima“, kaže prvi autor Lei Zhang, bivši postdoktorski istraživač u Gageovoj laboratoriji.
„Ono što je bilo zaista uzbudljivo je da smo primetili red u organoidima. Organizaciju funkcionalnih grupa ćelija u ljudskom mozgu je veoma teško oponašati u laboratorijskom okruženju, ali ovi astrociti u našem organoidnom modelu su radili upravo to.“
Nakon posmatranja razvoja podtipova astrocita i sazrevanja u transplantiranim organoidima, istraživači su imali za cilj da istraže ulogu astrocita u procesu neuroinflamacije. Starenje i neurološke bolesti povezane sa starenjem imaju jake veze sa imunološkim sistemom i upalom, a da li su astrociti takođe uključeni u ovaj odnos, dugo je bilo pitanje za neuronaučnike.
Da bi ovo testirali, istraživači su u transplantirane organoide uveli proinflamatorno jedinjenje i otkrili da se podtip astrocita aktivirao i promovisao dalje proinflamatorne puteve. Pored toga, otkrili su da je molekul nazvan CD38 ključan u posredovanju metaboličkog i energetskog stresa u tim reaktivnim astrocitima.
Poznavanje CD38 signalizacije igra ovu važnu ulogu sugeriše da inhibitori CD38 mogu biti u stanju da ublaže neuroinflamaciju i povezane stresove uzrokovane ovim reaktivnim astrocitima, kaže Gage.
„Stvorili smo model ljudskog mozga za istraživanje koji je sličniji svom realnom paru nego ikada ranije – ima sve glavne podklase astrocita koje se nalaze u ljudskom korteksu“, kaže prvi autor Meiian Vang, postdoktorski istraživač u Gageova laboratorija.
„Sa ovim modelom, već smo pronašli vezu između upale i disfunkcije astrocita i, u tom procesu, otkrili smo CD38 kao potencijalno metu za drogiranje da poremeti tu vezu.“
Njihovi nalazi se zasnivaju na drugom nedavnom modelu razvijenom u laboratoriji koji je imao drugačiji tip glijalnih ćelija, nazvan mikroglija. Iako je ovaj model bogat astrocitima najnapredniji do sada, tim već želi da poboljša i proširi svoj organoidni model tako što će uključiti dodatne tipove moždanih ćelija i promovisati dalje sazrevanje ćelija.
U međuvremenu, oni imaju za cilj da koriste sofisticirani model kako bi istražili funkciju mozga i disfunkciju u novim detaljima, uz nadu da će njihovi nalazi dovesti do novih intervencija i terapija za neurološka stanja poput Alchajmerove bolesti.
